FDA受理PEG化小分子药物NKTR181上市申请

【新闻事件】：今天Nektar宣布FDA受理了其吗啡PEG衍生物NKTR181的上市申请用于治疗背痛， PDUFA日期为2019年5月28日。此前NKTR181共做过2234病人的15个临床试验，其中包括600人的疗效和630人的一年安全性试验。NKTR181已获得FDA快速通道审批资格，如果上市这将是继Naloxegol后第二款PEG化小分子药物。

【药源解析】：NKTR是一家以PEG化为技术平台的企业，成立20几年一直比较低调。但最近几年因为PEG-IL2开始时来运转，先是把NKTR-358作为免疫疾病药物卖给礼来，今年二月把NKTR-214的1/3权益以36亿天价卖给施贵宝，其市值也一度超过150亿美元。但NKTR-214后续数据显示有回归中值迹象，NKTR股票过去几个月也有大幅回落。今天虽然NKTR离上市第一个产品更近了一步但股票只有小幅上扬，说明NKTR214还是投资者关注重点。

PEG化在生物大分子修饰非常常见，因为PEG可以降低肾清除率和蛋白水解速度所以延长半衰期，也可以增加水溶性、降低免疫原性。现在已有十几种PEG化生物药上市，更有几十种在临床开发中。但小分子PEG化并不多，一是小分子主要通过肝代谢、二是小分子药物活性对PEG这样大的取代基比较敏感。10年前两个英国大学教授提出一个叫做所谓ethical pharmaceutical的理念，准备用PEG化作为突破原研专利的手段、颠覆新药秩序，但这个计划最终没有产生实际影响。

NKTR181的设计依据主要是改变中枢分布动力学。现在有个假说认为吗啡类药物的滥用风险与进入中枢的速度有关、但止痛疗效只与中枢暴露水平有关。引入分子量较大、极性较大的PEG降低了衍生物进入中枢的速度，但有效止痛暴露量还是可以达到的。在54个瘾君子参与的临床试验中，这些经验丰富的吸毒者表示口服使用NKTR181的快感明显低于羟考酮、尽管剂量是羟考酮的10倍。另外因为NKTR181是共价修饰，所以难以用物理手段提取滥用药物，化学与生物水解都几乎没有可能。这与改剂型的止痛药完全不同，从另一个角度降低了滥用风险。据估计NKTR181可能会被列为三级以下管制物质。

美国现在处方药滥用十分严重，特朗普总统去年将此事列为国家危机。很多上市药物面临生存压力，如去年Endo被迫撤市了缓释氧化吗啡制剂Opana ER，而普渡药厂今年宣布将停止面对面向医生推广吗啡类止痛药。但同时慢性疼痛也是美国最大致残疾病之一，患者又急需新药。几年前FDA曾经把毫无抗滥用机制的纯氢可酮制剂Zohydro批准上市，可见市场确实需要疗效更好止痛药。在这种极端矛盾的现实情况下NKTR181上市应该是大概率事件。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★