蜀中无大将，xanomeline重出江湖

【新闻事件】：今天Karuna宣布获得包括礼来原研发总监Steven Paul、Arch、 Puretech等投资者的4200万美元A轮融资，用于其AD和精神分裂药物KarXT 的二期临床开发。Arch的Robert Nelson说Karuna具备颠覆性CNS药物公司的全部特征，其主打产品控制AD和精神分裂药物机理独特、并可能成为非阿片止痛药。

【药源解析】：这么神奇的KarXT 何许人也呢？这是一个中枢蕈毒胆碱受体M1/M4双激动剂xanomeline和外周胆碱受体拮抗剂曲司氯铵的复方组合。曲司氯铵是一个使用多年的老药，但xanomeline尚未上市。这是一个1992年就合成的老化合物，物质专利已经过期。这个化合物选择性一般、虽然号称M1/M4激动剂但对所有蕈毒胆碱受体和5HT的几个受体亚型有较高亲和力，另外这个化合物半衰期很短、令部分患者发生轻度转氨酶升高、还至少有6个代谢产物。

这样一个问题化合物重出江湖说明现在AD和精神分裂领域确实缺少优质在研产品。AD过去几年连续失败多个被寄予厚望的产品，最近百键和卫材的BAN2401似乎显示一定前景但试验分组不均可能是个干扰因素。精神分裂虽然没有类似令人沮丧的连续失败，但这主要是因为药厂已经因为这个领域过于困难而基本放弃了努力。精分其实是最大的精神疾病之一，1-3%的人口可能患病。现在只有阳性症状控制较好，认知和阴性症状几乎没有药物控制，所以80%患者即使用药也无法独立生活。很多国家标准疗法是一条拴住病人的铁链。正是在这种蜀中无大将的无奈下投资者才想到xanomeline。

胆碱假说是AD的一个主要假说，现在已有几个乙酰胆碱酯酶抑制剂上市用于缓解AD症状，但尚无蕈毒胆碱受体激动剂上市用于AD。M1敲除小鼠不仅认知功能下降，而且粉状蛋白水平也升高。乙酰胆碱也调控多巴胺功能，M1/M4双敲除小鼠有多巴胺过度活跃表象。所以激活蕈毒胆碱受体似乎是个广谱治疗策略。Xanomeline虽然在动物模型和早期临床显示能改善AD患者认知功能、缓解精神分裂患者的认知和负面症状，但其胃肠道副作用十分严重。在对照试验中显示疗效的高剂量组有高达52%的患者因副作用退出试验。

现在认为胃肠道副作用主要是因为外周蕈毒胆碱受体被激活导致，所以想到了用外周蕈毒胆碱受体拮抗剂曲司氯铵缓解副作用，早期临床显示加入曲司氯铵确实令外周副作用下降46%。虽然改善药物自身分布是更理想的策略，但选择性递送是个技术难题、尤其是选择性进入中枢。通过复方抑制外周毒副作用有先例，如治疗帕金森的左旋多巴/卡比多巴组合（卡比抑制左旋多巴在外周降解成多巴胺），但是这样药物的开发却难度很大。最近一个例子是抗抑郁药物ALKS5461（丁丙诺啡和Samidorphan的复方组合，Samidorphan控制滥用风险）被FDA给与RTF待遇，前两年默沙东有一个更严重的失败。其心血管药物复方组合Tredaptive本来想通过加入前列腺素受体拮抗剂Laropiprant控制烟酸的皮肤瘙痒副作用，结果带来更严重的副作用、后来Tredaptive遭撤市。希望KarXT比这些药物运气更好一点，更希望制药界能找到选择性、成药性更好的化合物，让Xanomeline这样一身毛病的老江湖能安心享受退休生活。

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