辉瑞TKI/PD-L1组合显示三期临床疗效

【新闻事件】：今天辉瑞和其合作伙伴德国默克宣布其PD-L1抗体avelumab (商品名Bavencio) /VEGF 抑制剂axitinib (商品名Inlyta)组合在一个一线肾癌三期临床中击败老牌标准疗法Sutent，显著延长PFS。这个名叫JAVELIN Renal 101的三期临床招募886位未经治疗晚期肾癌患者，一级终点为PD-L1表达大于1%患者的PSF或者OS改善。今天公布的是中期分析结果，OS数据还没有出来、这个试验还在进行中。这个组合此前获得FDA突破性药物地位。

【药源解析】：这个试验的一级终点原为不分PD-L1水平所有患者的PFS、OS改善，但后来改成PD-L1阳性患者，这部分患者约占总数的25%。这个试验还在继续招募PD-L1阴性患者，但all-comer的PFS、OS现在改成二级终点，只有一级终点达到后才会分析这个总人群。

Sutent作为晚期肾癌一线药物已经有一段时间，在去年Exelixis的MET/VEGF双抑制剂Cabometyx（通用名cabozantinib）比Sutent延长2.6个月PFS之前很长时间没有新药能在这个适应症击败Sutent。之前施贵宝Opdivo/Yervoy组合在all-comer参与的CM214试验中与Sutent的PFS区分未能达到统计显著，最后可能只申请PD-L1阳性人群标签。今年初罗氏宣布其PD-L1抗体Tecentriq/贝伐单抗组合在IMmotion 151中比Sutent延长3.5个月PFS，但独立机构测量的数据是1.7个1月。现在默沙东也有一个Keytruda/ axitinib组合在三期临床研究中（KN426试验），这个试验是不分PD-L1水平的all-comer。这个组合在这个人群的早期临床显示71%的应答率，所以默沙东可能放弃PD-L1限制。

Inlyta和Sutent都名义上是VEGF抑制剂，但与贝伐单抗这种VEGF抗体完全不同，因小分子激酶抑制剂选择性通常较差、与多种其它激酶高强度结合。这些组合理论上是通过抑制血管生产而增加T细胞进入肿瘤组织、也有一定临床前数据支持，但实际机理可能更复杂。更可能的机理是这些激酶抑制剂在肿瘤组织狂轰滥炸，即杀死肿瘤细胞、也误伤免疫细胞。最后疗效可能是直接杀死肿瘤细胞、死亡肿瘤释放肿瘤特异抗原诱导免疫反应、抑制性免疫细胞被选择性杀伤等多种机理的复杂组合。联手PD-1虽然延长PFS但能否保持PD-1药物的持久应答还有待研究。

今天这个结果第一次证明TKI可以作为PD-1药物的组合伴侣。但其它开发TKI/PD-1组合的厂家需要知道这个成功因机理复杂性有一定运气成分，并不能说明这种组合的优化道路已经铺平。TKI曾是免疫疗法大潮之前最有前景的肿瘤疗法。这些所谓靶向疗法的选择性通常只是理论上的，尽管比传统的化疗靶向性略好但通常都抑制多种激酶、毒性也很大。事实上因为Sutent是一线RCC标准疗法所以最早PD-1药物曾和它组合，但因毒性太大而放弃。今天这个结果给第四个上市的PD-1药物Bavencio一个参与竞争的机会，此前这个产品一直是个板凳队员。PD-1药物组合因机理复杂、模型不准确所以弯道超车十分困难，后面的产品要往前挤通常只能冒更大风险。去年Bavencio曾在一个胃癌三期临床失败，今天这个成功算是给这种赌博方式一个交代。

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