过时自合飘零去：衰老细胞影响认知

【新闻事件】：今天的《自然》杂志发表一篇Mayo Clinic科学家的一项关于衰老神经胶质细胞与小鼠认知功能关系的工作。这个工作利用一种叫做PS19的转基因小鼠，这种小鼠只在神经元过度表达变异Tau，所以中枢神经纤维化(NFT)也存在认知障碍。这种小鼠从4个月开始衰老神经胶质细胞就比对照增加（以p16Ink4a为标记）、伴随产生其它衰老细胞标记。然后作者又引入一个叫做INK-ATTAAC的基因，这个基因表达的蛋白可以被一个叫做AP20187的药物诱导二聚，结果可以选择性清除衰老细胞。通过这两组动物作者做了一系列对比实验证明衰老神经胶质细胞诱发Tau过度磷酸化和沉淀、导致神经元退行化、和认知功能下降。而特异性清除衰老细胞的BCL抑制剂navitoclax几乎复制了INK-ATTAAC/AP20187组合的表征变化，降低了衰老细胞基因表达和Tau磷酸化，但没有报道认知功能变化。

【药源解析】：以阿尔茨海默病为代表的神经退行性疾病是现在威胁人类健康的最主要疾病，但因机理复杂新药开发一直进展缓慢。和很多其它疾病不同，退行性疾病不一定是基因变异引起，而可能是因为蛋白年久失修或细胞老化造成，这要求新药的发现也需要另辟蹊径。如果蛋白表达正常但因为寿命太长而发生随机化学修饰、或细胞衰老分泌毒性物质，那么我们可能需要用药物干预督促中枢环卫部门清理这些垃圾。

衰老细胞虽然仍然有正常功能但已经不再分裂，更重要的是这类细胞会分泌多种毒性蛋白和生长因子改变组织微环境、造成炎症、组织损伤等，现在怀疑与多种衰老相关慢性疾病如动脉硬化、关节炎、认知障碍等有关。今天这篇文章的作者之一Deursen是抗衰老药物研发企业Unity Biotechnology的创始人之一，这个以清除衰老细胞为平台的企业有多个不同疾病药物在产品线中。以前的研究显示如用基因技术清除衰老细胞可以延长小鼠25%的寿命，这是现在抗衰老药物研究中的一个重要发现。衰老细胞死而不僵可能是过度利用了细胞凋亡通路，而navitoclax是抑制细胞凋亡BCL的抑制剂，所以被作者用来加速衰老细胞死亡。Navitoclax有个更有名的弟弟叫做Venetoclax，是治疗血液肿瘤的新星。

Tau是继粉状蛋白之后最重要的AD靶点，但目前为止尚未有任何产品显示临床信号。Tau是40年前发现的蛋白，有些认知障碍和Tau变异相关。但AD病人并没有Tau变异， Tau过度磷酸化而导致的中枢纤维化更可能是病因。LMTX是最领先的Tau药物，前年新加坡公司TauRx把这个甲基蓝类似物推入三期临床，但没有达到试验终点。现在有几个Tau疫苗、抗体、和代谢调控剂在二期临床研究中。新技术如诱导蛋白降解的PROTAC可能在清理毒性蛋白如Tau会有独特的优势。

这个研究使用的化学诱导结合(CIP)是现在常用的一个技术，如Bellicum的CaspaCIDe®技术就是利用小分子诱导胱天蛋白酶双聚导致细胞凋亡而作为CAR-T的刹车装置。前面提到的PROTAC和双特异抗体也可算是CIP的一个应用，包括诺华的dTAG靶点确证技术。上个月化学生物学大佬Stuart Schreiber把调节蛋白作用组列为新药开发的一个新方向。今天这个研究只是用基因技术改善了小鼠的认知功能（动物模型很有趣，失智小鼠走的路并不比对照少但冤枉路太多），要转化到病人还有很多工作要做。

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