圆的不全是足球，还有鱼油药丸

【新闻事件】：今天Amarin的纯EPA（鱼油组分之一）制剂Vascepa在一个三期临床达到主要临床终点。这个叫做REDUCE-IT的试验招募8179位甘油三酯（TG）偏高（150-499毫克/分升）、但LDLc在他汀背景下控制良好（41-100毫克/分升）的患者，分别使用高剂量Vascepa（每天4克）和安慰剂。患者包括两大类高风险病人，即已有心血管疾病（作为二级预防）和没有心血管疾病但有糖尿病或另外心血管疾病风险（作为一级预防）。试验终点是五组份心血管事件（CV死亡、死心梗、中风、心绞痛、血运重建），今天公布的顶级分析显示观察4.9年Vascepa比安慰剂降低25%心血管事件风险。受此消息影响今天Amarin股票上扬3倍多。

【药源解析】：生物技术股票虽然以大起大落闻名，但一天涨三倍还是很少见，我印象中上一次这种事发生是Puma公布ExteNet试验结果那天几个小时上扬3倍。Vascepa已经在四年前上市用于TG>500 mg/dL人群的TG控制，但这是个较小人群、而且没有心血管数据医生使用也不积极，去年这个产品销售不到3亿。Amarin日子一直过的紧巴巴的，为了能扩大市场前年曾经破天荒地和FDA打官司要求标签外推广。标签外推广可是美国医药市场的重罪，多家大药厂因此受到10亿美元以上处罚。虽然收入不高但Amarin面对诸多质疑倾其所有坚持完成Reduce-it，今天算是给投资者一个完美的交代。

他汀是首个显著改善心血管事件的脂代谢药物，后来虽然制药工业在这个领域投入巨大但极少有能在他汀背景上继续降低20%以上CV风险的新机理药物。如依泽替米贝七年降低6.4%、Anacetrapib四年降低9%、PCSK9抗体2-3年降低15%左右。其它非脂代谢机理做好效果也类似，如SGLT2抑制剂、GLP激动剂也都降低10-15%的CV风险。所以Reduce-it尽管是在高风险人群，但Vascepa五年能降低25%的CV风险绝对是个重要进展，从数字上看超过其它出身显赫的所谓优质靶点。

TG在心血管疾病中的地位比较复杂，虽然大家接受TG是个独立的CV风险因素但极少有药物能选择性降低TG。老药如烟酸、fibrates虽然降TG疗效与Vascepa类似但对其它脂类分子也有影响，都未能在大型三期临床中显示心血管收益。新型TG药物如再生元的ANGPTL3抗体evinacumab还在开发早期。流行病学研究显示TG与CV相关，但TG通常与HDLc负相关，而此前制药界一直认为增加HDLc是最佳策略。升高HDLc的烟酸、CETP抑制剂在三期临床表现欠佳，今天这个结果将令TG的地位显著上升，也会对其它他汀助手如PCSK9抑制剂、Esperion的bempedoic acid等带来一定冲击。

鱼油制剂和大麻制剂类似最初信号在很大程度上来自临床使用的人体筛选。但多数鱼油制剂都不是纯EPA，如虽然阿斯列康、葛兰素也有药品级鱼油制剂但都含有另一个脂肪酸DHA，DHA轻微增加LDLc而EPA无此副作用。此前的鱼油CV试验多是用EPA/DHA混合物，除了仅在日本做的Jelis试验外多数国际多中心试验或者没有他汀参与、或者没有CV收益。最近的一个失败是上周公布的Ascend试验，鱼油补剂未能降低糖尿病患者心血管风险。前几年对70几个RCT的荟萃分析显示鱼油制剂对CV风险无作用，所以今天这个数据是个非常意外的结果。人群的选择（高风险、高TG）、剂量的选择（4克）、和纯EPA都可能起了作用，虽然在这个试验前这些因素单独拿出来都没有足够数据支持能起到关键作用。人们常说足球是圆的、足球比赛什么都可能发生。药丸也是圆的，新药开发本质上是个概率游戏。这也是为什么很多厂家在冒看上去并不理智的风险，因为奇迹确实可能出现。

当然今天只是顶级数据，详细数据要到11月才会公布。这个试验采用5点复合终点而多数类似试验采用更严格的3点复合终点，如果多数收益来自相对轻微的心绞痛那么Vascepa价值会降低。这个试验的安慰剂是矿物油、但这个东西并非完全惰性，会增加LDLc和hcCRP、但这可能是个次要因素。如果这个试验没有BAN2401那样分组基线严重不均的事情，那么Vascepa有望成为一个重磅药物。

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