定向演化获本年度诺贝尔化学奖

2018年10月4日 | Filed under: 人物简介,制药工业,制药企业,药物化学,新药研发,制药常识,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天诺贝尔评委会宣布今年诺贝尔化学奖的一半将授予CalTech的Frances Arnold教授，获奖工作是酶的定向演化。她的工作为非天然酶的系统发现成为可能，现在用于多种材料包括生物能源、药物的绿色生产。另一半将给与George Smith教授和 Gregory Winter爵士，前者发明了噬菌体展现技术、后者把该技术扩展到抗体发现。利用这个技术发现的药物、包括药王修美乐现在有数百亿美元的年销售。

【药源解析】：对于非科学家来说演化（evolution）是最广为人知的一个科学概念。地球上的生命来自哪里现在还是个迷，但生命如何演化已有比较坚实的理论和试验基础。演化是现在大千世界多样性的核心机制，基因随机（或不完全随机）变异和传宗接代中的重组产生了生物界的多样性，从会钓鱼的鱼、只爱吃奶酪饼干的小兔子、到可以利用演化过程的人类。自然选择是决定哪些物种可以生存、繁殖的机制，这个机制虽然保留了很多令人叹为观止的物种和生物过程、但仍然有很多人类需要的功能在自然界不存在。今天获奖的科学家就是通过干预自然界的演化工作体系来发现新功能分子。

酶的定向演化最早概念是由Manfred Eigen提出，但Arnold第一个在实验室中实现了整个过程。基本过程是诱导一个表达先导酶的基因随机突变，然后在细菌中表达后筛选哪个酶有需要的功能，没有这个功能的突变株被除掉（相当于自然选择）。然后这个苗头基因开始下一轮突变和筛选，直到找到具有高效新功能的酶。这个过程与药物化学的先导物优化十分接近，只是用了细菌的表达系统。后来又有人发明了类似生物繁殖后代的DNA改组（DNA shuffling）和其它技术、进一步提高了优化效率。

噬菌体展现技术对制药界更为重要。这个技术利用噬菌体感染细菌后通过细菌表达系统表达其外鞘蛋白，如果把外源基因插入则可同时表达在噬菌体表面用于筛选。Smith最早完成了概念验证，Winter则用这个技术表达了抗体片段库，从中可以找到人源抗体。Winter后来创立了Cambridge Antibody Technology 并发现了一个叫做D2E7的TNF抗体，后来几经到手成为当今药王修美乐。修美乐是第一个通过噬菌体技术找到的抗体、也是第一个纯人源抗体，对自身免疫疾病治疗做出了重要贡献。

无论酶、抗体、还是小分子药物，因为可能性太多和对功能理解的局限从基本原理开始设计目标分子目前还都无法大规模实现，从一个先导物开始随机、半随机产生大量类似物是一个实际的选择。但一次就找到目标分子需要极大的分子库，这在实际运作中也难以做到。所以无论小分子优化、酶的定向演化、还是噬菌体生成抗体都是多轮优化，把加法变成乘法。这个操作过程与生物的演化十分类似，但是筛选压力（即目标功能）是事先设定的，所以叫定向演化。现在定向演化有了长足的进步，华人科学家David Liu设计的PACE系统已经非常接近自然界的演化过程，可以连续演化和筛选而不需要一轮一轮操作。这些技术为人类文明做出了巨大贡献，我们祝贺和感谢这三位科学家。