偏爱型激动剂未获偏爱，Trevena面临灭顶之灾

【新闻事件】：今天FDA专家组以7票赞成、8票反对不支持Trevena的注射吗啡类似物、偏爱型阿片受体激动剂oliceridine用于手术止痛。专家组认为这个药物的安全性数据不足，如果半年、一年后攒够充足数据或许改变专家组看法，但目前数据显示oliceridine没有一个剂量与吗啡比即安全又有效。现在美国处方药滥用严重，去年有7万人因止痛药滥用意外死亡。美国政府对这个问题高度重视，所以FDA对成瘾风险也异常严格。今天TRVN因为专家组讨论停盘，已经不到1美元的股票收盘后交易中又一度暴跌30%，面临生存压力。Oliceridine去年获FDA突破性药物地位，PDUFA日期为11月2日。

【药源解析】：今天这个投票结果还算仁慈，只有一票之差。虽然FDA有时会拒绝接受专家组意见，但估计这一次不会。前天FDA公布的信息显示FDA对这个产品的意见比专家组更负面，认为oliceridine不仅滥用风险很高、而且在与吗啡安全性相似剂量下比吗啡止痛效果略差。因为本届政府已把控制处方药滥用作为一个主要任务，已经上市的药物或者被逼下市、或者限制市场推广，这个疗效一般、风险依旧的产品前景不妙。

前天FDA公布的信息还显示TRVN管理层对投资者可能存在误导。公司对外宣称2016年二期临床后与FDA讨论三期临床的会议非常成功，但本周FDA公布资料显示FDA对TRVN提出的三期临床剂量、终点、非劣效区间都有不同意见，所以今天已有律师事务所代表投资者起诉TRVN。厂家没有义务公布与FDA会议内容，FDA也不会提供任何信息，这令投资者处于弱势地位。前两年开发口服降脂药的Esperion号称FDA允许他们的主打产品ETC1002不需CVOT数据即可上市但后来又说可能需要这个数据，令投资者难以判断上市时间表和难度。

吗啡是个百年老药，虽然止痛效果很好、但成瘾性严重，呼吸抑制和恶心呕吐急性副反应和长期使用导致的便秘限制其使用。吗啡本身是个选择性很差的药物，但寻找亚型选择性阿片激动剂几十年来没有什么真正进展。阿片受体是个GPCR,激活后通过次级信使传递生物信息。后来发现不同激动剂与mu受体结合会激活不同的次级信使通路，从而产生不同的生物效应。Arrestin被剔除的小鼠不仅依然对吗啡止痛作用有应答，而且应答延长，便秘等副作用下降，所以理论上如果避开arrestin通路可能减轻副作用。Oliceridine这个所谓偏爱性配体可以选择性激活G-蛋白通路，而对arrestin通路几乎没有影响。在动物实验中Oliceridine确实比吗啡副作用更低。

2015年Oliceridine在一个二期临床试验中显示和吗啡一样的止痛疗效，但严重副作用却比吗啡低很多。去年在两个叫做APOLLO-1 和APOLLO-2三期临床中，拇囊外翻和腹壁整形患者手术后使用静脉滴注oliceridine止痛效果显著优于安慰剂，达到试验一级终点。但在关键的二级终点、即比吗啡耐受性的提高Oliceridine表现平常。高剂量止痛效果略好但副作用更强，低剂量更安全但止痛效果比吗啡差。今天一个专家组成员说没有任何数据显示Oliceridine是吗啡的me-better。疼痛是动物评价环境风险的重要机制，与能量储存一样对生存至关重要，一剑封喉式的高选择止痛、减肥药物难度都极大。

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