FDA专家组反对ALKS-5461上市

【新闻事件】：今天FDA专家组以2票支持、21票反对认为爱尔兰生物技术公司Alkermes的抗抑郁药物ALKS-5461在重度抑郁治疗中收益大于风险，该药物疗效得分略高，3票支持、20票反对。13票支持、10票反对该药物安全性基本清楚。ALKS5461是丁丙诺啡和Samidorphan（ALKS 33）的固定组分复方（FDC）组合，一天一次口服。此前获得FDA优先审批资格，但四月上市申请被FDA给与拒绝提交（RTF）待遇，并要求ALKS做更多疗效和生物利用度临床试验。后来在ALKS提供部分数据后FDA改变了看法，决定受理其上市申请。但前天FDA内部专家对该药物申请态度消极，所以今天的结果也并不太意外。

【药源解析】：抑郁是现在世界主要医疗负担之一，但因机理复杂、临床开发安慰剂效应太大进展缓慢。昨天Acadia宣布其5HT2A反向激动剂pimavanserin在一个重度抑郁二期临床达到终点、一度股票上扬20%，但随着具体数据的公布投资者发现这是对数据过度乐观解读得出的结论、实际上该药物疗效难以判断，最后以下滑7%收盘。但并非所有抗抑郁药物都以失败告终，明天FDA专家组将讨论Sage的别孕烯醇酮制剂SAGE-547用于产后抑郁，估计会以较高优势获得支持，另一个口服类似物SAGE-217也有望近期上市。强生的氯胺酮制剂也有望今年上市，今天艾尔建CEO还宣称他们收购的NMDA调控剂（氯胺酮的机理之一）可能改变抑郁症的治疗。

丁丙诺啡是阿片受体kappa亚型部分激动剂，但有mu亚型激动剂活性，所以有成瘾风险。Samidorphan则是mu亚型拮抗剂，作为单方没有上市。设计理念是用Samidorphan抵消丁丙诺啡的激动剂功能，整个组合净结果是选择性调控kappa亚型。但是这两类受体不仅在中枢广泛表达、在外周组织也有表达，并非只参与抑郁病理。没有可靠的生物标记分类，kappa受体在整体病人到底起多大作用不清楚。同样kappa受体激动多少、mu受体拮抗多少才能产生足够窗口？拮抗99%和50%对药物选择性要求完全不同、得到的治疗窗口也可以差出几十倍。丁丙诺啡和Samidorphan都是吗啡类似物，虽然对Kappa、mu受体活性不同、但对其它类似受体的选择性不会非常高。在如此复杂环境下简单减法显然难当重任。

这可能也是为什么组合剂量（1/1毫克、2/2毫克）还低于丁丙诺啡的单方批准剂量（2毫克、和8毫克）。8毫克曾经在早期试验中使用过、但三期最大剂量是2毫克。虽然低剂量保证了安全性、但即使试验假说正确也不可避免地损失了疗效。所以厂家被迫采用FDA并不完全认同的技术扩大疗效信号，如用平均分值代替单个时间点分值、用简化评价方法取代通用评分方法、采用SPCD消除安慰剂效应等。丁丙诺啡虽然是作为戒毒药物上市、但本身也存在依赖性。而现在美国处方药滥用是个十分敏感的话题，这令这个产品生存更加困难。

这个申请和上个月Trevena止痛药物oliceridine的申请有诸多相似之处。二个公司都宣称过去与FDA的会议非常积极、但后来FDA公布的文件显示并非完全如此。在外部专家组评审前两天，FDA内部专家都给出负面评价，当然最后专家组也都反对上市。FDA对ALKS-5461四个主要注册临床结果的评价与厂家存在重大分歧，两个厂家认为阳性的试验FDA存疑、两个厂家承认失败的临床FDA认同。同样类似的是这两个产品的开发策略，都是改进已有药物的缺点、也都是针对十分复杂的疾病。老药新用是一个有用的策略，因为受专利期（约20年）限制很多药物的价值未能充分挖掘，但遗憾的是这个策略并不最适合抑郁、止痛这种复杂疾病。如果业界只是在主流技术无效的领域才想起老药新用策略，这将不是最后的一枪。

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