IO六合彩组合出示首批临床数据

【新闻事件】：今天Nantkwest的华裔亿万富豪CEO黄馨祥（又译陈颂雄）在SITC年会上公布了其六组分免疫疗法组合在晚期转移实体瘤患者的初步数据。这个叫做肿瘤记忆疫苗（CMV)的组合包括多种新颖疗法和低剂量化疗，治疗次序为低剂量Abraxane、靶向CD16的异体NK细胞疗法(haNK)、激活NK细胞的IL15/受体融合蛋白N-803、病毒肿瘤个体化抗原、酵母肿瘤个体化抗原、PD-1或PD-L1抗体。2017-2018年间有30位患者使用了300个剂量的haNK、没有发生细胞因子风暴事件。加入N-803后在早期膀胱癌（CIS）产生86%完全应答、在Ta/T1 NMIBC产生100%应答。但六组分组合在晚期实体瘤只产生一例应答（为CR）、其余为稳定疾病。今天NK股票上扬37%。

【药源解析】：在IO新靶点普遍乏力的大环境下NK的这些数据可以算是一个亮点，但是这种六合彩式的开发模式确实有点另类。前年辉瑞冒险开始三组分IO组合已经被认为是缺少理性，这种赌博式开发显然不是常规打法。当然黄馨祥一向以勇猛闻名，将Abraxane以29亿卖给新基后成为全球最富有医生。他借着拜登提出肿瘤登月计划向他征求意见也自己提出一个肿瘤登月计划，他当时给拜登的建议就是开发NK细胞疗法。在这两位之前MD Anderson最早提出肿瘤登月一说，所以实际上有三个肿瘤登月计划、这之间还发生过文字官司。虽然都想登月但目前尚没有人达到第一宇宙速度。

除了PD-1外这些组分都没有显示单方活性，Abraxane虽然上市但这个组合用的剂量低于批准剂量。虽然理论上无单方活性药物组成复方可能产生活性，但这样的例子非常少见。FDA对于含有两个以上未上市药物复方组合的临床开发也十分谨慎，这样含5种未批准药物/剂量的组合十分冒进、尤其对于IO这个现在还有诸多空白的新技术。细胞疗法尚未有明显实体瘤疗效，肿瘤疫苗过去几年也是百战百败。IL15与IL2十分类似，当然后者的开发历史要长很多。IL2本身治疗窗口很小、临床应用有限。一个改进的IL2制剂NKTR214是现在备受瞩目的产品，明天将公布最新临床数据。N-803是个IL15与受体的融合蛋白、理论上系统毒性较小。

新药发现与六合彩非常相似，即很多长相几乎一模一样的技术中只有极个别技术会真正有用、如同中奖号码与随机组合并无显著区别。但新药与六合彩不同的地方是如果成功通常可以用已有科学知识解释，不象六合彩中奖也不知为什么中的。这些组分的任何一个显示疗效都是重要进展，如果能精诚合作简直就是奇迹。可以用科学理论解释的组合虽然比随机组合更可能成功，但这是你买5张彩票与一张彩票的中奖可能区别、都非常低。绝大多数有科学根据的技术并无治疗价值，而有些有效疗法上市几十年还没有令人信服的科学解释。尽管这个组合中的每个组分都是值得探索的技术，但每个都面临极高的失败可能和繁琐的细节优化。最近对IO专家的调查显示业界对IO新疗法有所下降，主要因为多个新机理临床信号欠佳。这哥六个组合起来就治愈肿瘤可能性很低。

IL15融合在膀胱癌确实效果不错，但CIS是否算作癌症现在还有争议。CMV组合在转移实体瘤的数据并不十分突出，几乎没有应答。这些组分每个也都是双刃剑，安全性是个重大隐患。如果出现毒性找出是哪个组分负责都是个繁琐工作，如果真有疗效还得有人问是否真的六个全需要，毕竟这碗珍珠翡翠白玉汤的价格肯定不会便宜。成功的药物都是一样的，但发现药物模式的成功率却各有各的不同，这种寻求一击两个本垒打的战术不宜提倡。

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