罗氏继续天女散花，收购Jecure

2018年11月28日 | Filed under: 制药工业,制药企业,药物化学,新药研发,制药常识,免疫疾病,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天罗氏旗下基因泰克宣布将收购只有临床前资产的圣地亚哥生物技术公司Jecure。具体金额没有公布，但Jecure唯一投资人Versant的Woiwode说如果没有风投水平的回报他们也不会卖给罗氏。Versant去年A轮投了Jecure 2000万美元，估计今天收购价在1-2亿美元之间。Jecure 的核心技术是一个叫做NLRP3的免疫受体调控剂，但现在还在临床前研究阶段。

【药源解析】：NLRP3是胞内受体、在细胞质液处理各种危险信号，然后组织其它蛋白共同释放细胞因子、激活免疫应答，是所谓inflammasone的一个关键组分。多种危险信号可以激活这个受体，所以有假说认为这是个接受其它激活信号蛋白的次级受体、而不是直接与信号分子结合。虽然NLRP3激活变异与若干罕见病、过度活跃与多种疾病尤其是老年慢性病有关，但现在没有发现人体失活变异或过低表达。所以可能失去这个受体功能对正常生理影响不大，这也在动物实验中得到验证。但这些动物实验没有持续或多样危险信号压力，与慢性病环境不同。正常水平NLRP3虽然很重要但似乎功能可以被其它受体代替，这对药物安全性比较有利。

NLRP3过度活跃与多种病理状态相关、包括肥胖、糖尿病、NASH等。NLRP3激活后经过一系列步骤最后会释放IL1beta、IL18等炎症细胞因子。Jecure主要关注NASH，他们认为这是NASH的关键成分。罗氏现在并无NASH产品线，本次收购说是为了补充内部NLRP3相关项目。但是现在NASH是个潜在巨大市场，罗氏在此布局也并不奇怪，上个月辉瑞和诺华也联手进入这个领域。现在晚期NASH产品线主要是从代谢、尤其脂代谢失常角度干预,但很多人认为炎症是更核心的问题，所以现在也有很多抗炎NASH靶点在早期开发中。

这条通路上IL1beta是比较成熟的靶点，已有诺华的IL1抗体Ilaris、Biovitrum的IL1受体拮抗剂Kineret、和再生元的IL1受体融合蛋白Arcalyst在市场上治疗若干罕见免疫疾病。Ilaris虽然在CANTOS心血管试验中降低死亡率但标签扩展上个月被FDA拒绝，这个产品在痛风治疗也可能有一定作用。NLRP3受体因结构未知和筛选难度直接拮抗剂发现困难很大，但有很多通路抑制剂在不同研发阶段。其中以辉瑞的CP456773最为成熟，但这个药物在二期临床因转氨酶升高而被终止。因分子机理未知所以这是NLRP3通路还是化合物问题难以判断。也有人在开发NLRP3激动剂用于肿瘤免疫疗法。

Jecure的管理曾是Quanticel的原班人马，后者在2015年以 4.85亿卖给新基。新基以大范围投资早期项目、技术著称，罗氏最近也在新技术领域投入很大。上个月扩大了与物理挤压细胞递送药物SQZ的合作，最近两年也先后联手Microbiotica开发IBD药物应细菌标记、分别与Lodo和Warp Drive Bio合作寻找新型抗生素、与蛋白降解先驱Arvinas合作开发小分子蛋白降解药物等。现在新药技术虽然非常尖端但与生物过程的复杂程度比还是蚍蜉撼大树，绝大多数药物疗效和安全性无法从机理或早期数据预测。成功药物机理也未必如最初想象，不仅二甲双胍这样经典老药现在机理不清，就是从头建造的他汀真正机理都存疑。所以即使新基、罗氏这样顶级高手也得广种薄收、靠天吃饭，只有少数愣头青敢用粗糙的CRISPR修改胚胎中不知有多少未知的CCR5。