奥氮平复方三期临床成功，商业价值存疑

【新闻事件】：今天Alkermes宣布其精神分裂药物组合、奥氮平/Samidorphan复方ALKS-3831在一个叫做Enlighten-2的三期临床达到一级终点。这个试验招募561位精分患者、分别使用奥氮平和ALKS 3831，一级终点为6个月体重增加和至少增加10%体重患者比例。结果ALKS-3831组平均增加6.6%体重、奥氮平组增加4.2%。18% 的ALKS-3831组患者增加至少10%体重，30%的奥氮平组患者至少增加10%体重。这些区别虽然达到统计显著但绝对差别有限，加上ALKS-3831比奥氮平严重不良反应率高（3.6%对2.5%），今天ALKS股票下滑3%。

【药源解析】：精神分裂是一个非常严重、患者众多的常见病，1-2%人口有不同程度精分。最早的精分药物氯丙嗪是在药物发现技术和临床试验都比较粗糙的50年代偶然发现的，但这类所谓典型精分药物都有不自主运动的严重副作用。后来在寻找抗抑郁药物过程中偶然发现氯氮平这个副作用比较小，而且对顽固精分有一定效果，所以作为所谓非典型精分药物上市。遗憾的是这个药物有严重的粒细胞缺乏症副作用，在芬兰发生8例患者因此死亡后氯氮平从欧美市场撤市，到90年代才重返市场。

奥氮平是非典型精分药物的一员，虽然没有粒细胞缺乏症副作用、但对顽固精分疗效也不如氯氮平。这个药物还有一个严重副作用就是体重增加和糖尿病风险。但因为精分市场多年没有更有效新药，奥氮平成为一个超重磅药物、峰值销售超过50亿美元。ALKS-3831和本月初被FDA专家组毙掉的抗抑郁组合ALKS-5461设计思路类似，甚至工具都一样、都用了阿片受体拮抗剂Samidorphan。阿片受体拮抗剂不仅可以降低成瘾风险、也有一定减肥疗效，Orexigen减肥药Contrave的组分之一纳曲酮就是一个阿片受体拮抗剂。

ALKS-3831在早期临床显示一定体重控制作用，但在第一个三期临床Enlighten-1中未能显示与奥氮平的区分，两组患者体重增加速度类似。当时ALKS认为是这个试验的4周时间太短、疗效尚未显示，今天这个试验确实显示体重区别从四周后开始。但是很明显使用ALKS-3831体重也有显著增加、而且还有其它尚未公布的严重副作用。奥氮平的疗效一直有人质疑、说是相比第一代典型精分如果剂量匹配并无疗效优势。尽管精分领域一直没有更好新药，但ALKS-3831仅是把严重副作用变成中度副作用，在奥氮平便宜仿制药已经上市、支付体系向价值为中心倾斜的现在商业前景并不乐观。

精分是个严重影响大众健康的疾病，尤其在发展中国家、有时一条栓住患者的铁链就是标准疗法。这是一类高度复杂、高异质性疾病，目前没有发现主要致病驱动基因。多数患者不仅不能自食其力，而且吸烟、滥用毒品比例也高于正常人。今天公布的人口寿命数据显示美国人均寿命连续第三年出现下降趋势，因中枢疾病导致的自杀和处方药滥用死亡被认为是主要因素之一。但是现在中枢疾病投入远不如肿瘤等患者声音较大的疾病，前几年一个美国商人因儿子得了精分成立了一个叫做One Mind的机构，准备在十年内解决所有中枢疾病。虽然目标不太现实，但对解决这个巨大未满足医疗需求还是有一定积极意义的。

ALKS原是一家开发药物递送技术的公司，后转型开发新药。他们这个用一个组分弥补另一组分缺陷的组合疗法策略虽然理论上可行、但在靶点和药物选择上需要更加谨慎和科学化。奥氮平是个选择性很差的广谱GPCR配体，本身用于治疗精分就如同刷墙刷子画四大美人扇面、不可避免的会有副作用。现在你用另一把刷子来修改这幅画的缺陷，画成黑扇面的可能性远远大于改成四大美人。

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