病从口入：牙周炎是AD罪魁祸首？

【新闻事件】：今天《Science Advance》发表一篇文章认为造成牙周炎的牙龈卟啉单胞菌是阿尔茨海姆症的罪魁祸首。作者通过流行病学与临床前动物模型数据提出一个AD发病机理，即牙龈卟啉单胞菌通过不同机理进入中枢，分泌一类叫做gingipains的蛋白酶水解内源性多肽抗菌物质以获得生存空间和必要营养。这些蛋白酶水解Tau、从而诱发Tau聚合。这些蛋白酶也诱导粉状蛋白Abeta的产生，因为这些粉状蛋白有杀菌活性。

【药源解析】：流行病学研究显示牙周炎与粉状蛋白蓄积、AD有关，一个前瞻性研究发现有牙周炎的AD患者恶化速度高于没有牙周炎的对照AD患者。90%以上AD患者死后脑组织中有gingipains，其中一种叫做RgpB的亚型在AD患者脑组织显著高于健康对照、也高于其它神经退行性疾病如帕金森、哈廷森、ALS患者。和另一种叫做Kgp的gingipains在AD和健康对照脑组织中都存在，可能是这个亚型与AD关系较小、也可能是长时间感染才能出现症状，也说明细菌感染不是AD的后果。RgpB和Kgp水平与tau聚合高度相关。作者测量了10位AD患者CFS的牙龈卟啉单胞菌DNA、其中7位为阳性（10人唾液均为阳性），但这个实验没有健康对照。

然后作者做了一系列动物实验，用牙龈卟啉单胞菌感染小鼠口腔后会导致中枢感染、并导致abeta水平上升。如果该细菌的Rgp和Kgp被敲除则abeta水平不会上升，同样用一个小分子Kgp抑制剂COR119治疗（后三周）也会降低abeta。另一个不可逆Kgp抑制剂COR271则显著降低中枢细菌水平，比常用的广谱抗生素更有效。一个PK更好、中枢暴露更大的类似物COR388（一日两次口服）剂量相关地降低中枢细菌感染、降低abeta水平、也降低TNF水平。虽然没有认知功能数据，这些实验确实说明药物干扰gingipains影响现在AD最重要的两个病理指标即abeta和Tau。另外该公司说已经有9位AD患者使用了COR388，并显示一定早期疗效。

口腔疾病与AD相关早就已知，但可能是口腔疾病造成AD也可能是AD患者失智忽视口腔健康。这个研究不仅认为牙龈卟啉单胞菌在先、AD在后，而且这个细菌直接参与粉状蛋白和Tau聚合的病理过程，似乎指出这个细菌感染是AD的主要诱因。APOE变异的AD风险也可用这个理论解释，因为APOE4更容易被gingipains水解、失去免疫功能，但目前尚未实验数据支持这个解释。虽然AD与感染、验证的关系造就被业界注意，但一个常见细菌居然是背后的大老板还是令人一时难以接受。很多专家认为这个细菌可能是参与者之一，但不大可能是主谋。

现在主流看法是AD是个异质性较高疾病，即使abeta与tau是主要病因也不大可能二者发生都只来自一种常见细菌感染、并且同时发生。尤其考虑到这个细菌非常常见，水还是肿瘤细胞的主要成分、不能说明太大问题，另外其它研究显示AD患者也不总是有这类感染。最近针对abeta的多种药物如抗体和BACE抑制剂在晚期临床失败，也说明粉状蛋白不一定是关键因素。Tau虽然药物不多、但目前也没有太可信数据。AD作为威胁人类健康最主要的疾病之一寻找新药确实也需要全新视角。细菌在人类疾病的发病和治疗中的重要性越来越受到重视，但如何干预现在还在探索，这个工作发现广谱抗生素并无太大作用。不过这个工作还是提供了一个比较可信的新思路。

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