FDA专家组支持右旋氯胺酮上市

【新闻事件】：FDA专家组以14票支持、2票反对、1票弃权的较大优势支持强生的鼻腔吸入右旋氯胺酮制剂（商品名SPRAVATOTM）上市用于治疗严重抑郁，认为这个产品收益大于风险。专家组以同样票数认为氯胺酮显示足够疗效证据，以15票支持、2票反对认同这个产品的安全性。如果FDA接受专家组意见，右旋氯胺酮有望成为35年来首款重症抑郁新药。

【药源解析】：氯胺酮俗称K粉，虽然是个60年老药但现在仍然作为止痛药广泛使用。和很多老药如二甲双胍、阿司匹林的经历类似，常在河边走、难免不湿鞋，用的时间长了经常会发现还有其它功能。2000年左右开始有报道低剂量（<1毫克/公斤）、短时间（<1小时）输注氯胺酮可以快速缓解抑郁症状，并且疗效持续时间远远超过药物半衰期。这个发现很快吸引了足够的跟踪者、并积累了若干小型临床试验阳性结果。氯胺酮是个消旋体（两个对映体的混合物），后来强生旗下杨森决定开发其中一个对映体、即右旋氯胺酮，并获得FDA突破性药物地位。因为Shkreli名噪一时的Turing当年也有一个氯胺酮的吸入制剂。

尽管氯胺酮在多个小型试验中的疗效比较平稳，但SPRAVATO的三期临床疗效并不突出。只有在一个65岁以下成人顽固性抑郁（对至少两种抗抑郁药物耐受）试验中，两个剂量SPRAVATO（56、84毫克）与标准疗法联用比与安慰剂联用更有效快速显著改善抑郁症状。第28天MADRS分值下降为4点，MADRS分值下降1.9点即可认为有临床价值。在65岁以上患者的三期临床疗效未能达到统计显著。氯胺酮作为一个毒品也有比较严重副作用，尤其是解离性障碍。虽然SPRAVATO做了5个不同三期临床，但长期安全数据据说主要来自临床前动物实验。当然氯胺酮已经有了几十年的临床使用经验，而且SPRAVATO剂量比氯胺酮低很多也是重要因素。

抑郁是个严重影响大众健康和生产力的大众病，不仅严重影响生活质量、而且患者自我治疗也是现在阿片类止痛药滥用的一个诱因。这已经成为美国的一个严重社会和健康问题，过去两届FDA局长任命听证会上止痛药滥用都是主要议题，美国处方药滥用死亡已经到了影响人均寿命的程度。遗憾的是自百忧解以来无新机理药物上市，Alkermes的抗抑郁药物ALKS-5461虽然也在一个三期临床达到终点（其它三期临床试验失败）、但去年被FDA专家组高票否决。抗抑郁的一个重要突破是Sage别孕烯醇酮平台，几个衍生物在不同抑郁人群达到临床终点、也有望近期上市。

根据这个药物的发现历程和抑郁动物模型的靠谱程度，我估计谁也难以预测左旋、右旋哪个更好，用纯对映体更主要原因可能是专利问题。SPRAVATO发现依靠临床医生的细心观察，这类药物通常非常难以被竞争对手跟踪、me-too难度很大。主要原因是现在技术几乎没有可能找到这类药物的真正机理，完全靠动物模型驱动的结构改造也成功率非常低。自从氯胺酮的抗抑郁疗效被普遍认同后，很多科研小组在寻找其作用机理。现在至少有4-5个不同的假说，但最主流的是NMDA受体假说。根据这个假说产生了一些在研产品，其中Naurex的GLYX-13最领先。2015年被艾尔健以5.6亿收购，更名为rapastinel 、也获FDA突破性药物地位。但这个化合物结构与氯胺酮不打杠，成功几率估计也与SPRAVATO好运无关。

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