首款产后抑郁药物上市

【新闻事件】：昨天FDA批准了Sage的别孕烯醇酮（又名SAGE-547）静脉滴注制剂Zulresso用于产后抑郁，这是FDA批准的第一款专门用于产后抑郁的新药。在一个名叫Hummingbird的三期临床试验中，重度和中度产后抑郁患者静脉滴注Zulresso60小时都比安慰剂显著改善HAM-D分值。这个产品可能产生严重副反应包括嗜睡和晕厥，所以只能在指定健康中心通过风险评估和控制系统（REMS）使用。Zulresso此前获得FDA优先审批和突破性药物地位，市场价格为每针7,450 美元，一个疗程34,000美元。

【药源解析】：据估计10-15%产妇有不同程度的产后抑郁、是个影响很大的疾病，只是现在诊断和治疗还远远不够。昨天Zulresso批准后有人说买盒巧克力就能解决的事情没必要这么大动干戈，显示社会对这个疾病性质和严重程度的误解。抑郁和肿瘤一样可以在每个人身上发生，别说一盒巧克力就是亿万资产也无济于事。产后抑郁与重度抑郁症状类似，所以现在治疗主要依赖标签外使用重度抑郁药物。但产后抑郁有明显的诱因，发病时间也很独特。荷尔蒙失调可能是诱因之一，怀孕期血液别孕烯醇酮浓度和抑郁程度有一定负相关性。严重产后抑郁可能导致自杀或伤害婴儿，从这个角度讲是个致命疾病。轻度抑郁也影响产妇和新生儿生活质量。

别孕烯醇酮是GABA受体A型的阳性别构调节剂，与GABA受体结合后增强与伽马丁酸的结合能力，从而间接激活这个受体。GABA受体是主要的中枢抑制受体，据估计30-50%的神经元表达这类受体。这是一类氯离子通道，可由近20个不同蛋白板块组成。根据所在区域和神经网络的不同GABA受体的功能也不同，也有很多已有药物通过调节这类受体起效如苯二氮䓬类药物。但苯二氮䓬类药物只能调控神经突触内GABA受体，所以无抗抑郁疗效。而别孕烯醇酮不仅可以同时调控神经突触内、外GABA受体，还可以通过PKC转运增加神经元表面GABA受体数量。现在的理论认为神经突触外GABA受体活性增加是抗抑郁疗效的来源。

Zulresso最早作为抗癫痫药物开发，但2016年在超级难治癫痫（SRSE）STATUS三期临床失败。别孕烯醇酮除了孕期分泌波动外其它与产后抑郁相关证据比较模糊，以前在绝经前妇女重度抑郁临床试验失败过，高剂量在绝经后妇女还诱发抑郁症状。所以业界早期并不看好这个产品，即使在二期临床比安慰剂显著改善HAM-D后也很少有人认为这个结果会在三期重复。所以2017年三期成功后令很多人非常意外，Sage当天股票上扬50%。尽管三期的疗效不如二期、但达到统计显著。量效关系也比较怪异，低剂量组反而效果更好。Sage解释为这是全无应答，或者有或者无、所以没有量效关系。这个理论虽然令人难以信服但FDA专家组并未为难Sage，去年以17:1一边倒支持该产品上市。

这个产品的副作用对于身体虚弱的孕妇来说不算轻微，这也是为什么该产品上市申请去年被延迟3个月的原因。另外60小时的静脉滴注显然不是很方便，所以只能作为急救药物。Sage还在开发后续产品，包括口服版的Sage-217。Sage-217本来作为重度抑郁药物开发，但后来也在产后抑郁显示不错疗效。Sage-217如果上市将会成为市场领导者，Zulresso只是个概念验证的过渡性产品，这也是今天Sage股票基本没动的原因（当然因为专家组的高票支持批准也没什么悬念）。

和传统抗抑郁药物不同Zulresso起效迅速，这和强生刚刚上市的氯胺酮鼻腔喷雾制剂Spravato类似。快速起效对于阻止自杀或其它不可逆自残行为是个关键的优势。Spravato的发现完全依赖临床偶然发现，后续药物rapastinel彻底失败。而Zulresso在老年抑郁失败后仍然进入产后抑郁说明还有一些生物数据支持，这个优化平台可能支持更多抑郁新药的发现，这是一个经常被忽视的重要价值。Sage-217虽然结构类似但毕竟是不同药物，同样有效在一定程度说明这个平台的可靠性。在所有人都退出中枢药物研究的大潮下，Zulresso说明抗抑郁并非无法逾越的鸿沟，这对提高业界重返CNS信心很重要。Zulresso虽然市场价值有限，但将是今年创新性最高的上市新药之一。

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