百健粉状蛋白抗体三期临床失败

【新闻事件】：今天百健和合作者卫材宣布其粉状蛋白抗体aducanumab因在两个备受瞩目的三期临床Engage和Emerge中成功可能太小而终止了这两个试验。同时也宣布终止这个药物的二期临床Evolve和另一个长期试验Prime。分析师称对百健来说这是伤筋动骨的失败，今天百健股票跳水29%，170亿美元市值蒸发。

【药源解析】：这个失败对于百健和整个阿尔茨海姆领域都是个沉重打击。百健将产品线定位于高风险的神经退行和中枢损伤疾病，过去几年除了SMA药物SPINRAZA之外几乎全部失败，而这个产品也面临基因疗法和小分子药物的威胁。虽然百健花高价摆平了最重要上市产品富马酸二甲酯（商品名Tecfidera）的专利威胁，但MS领域竞争也相当激烈，其它机理新药不断出现。百健需要大规模收购维持增长，这个月初8.77亿美元收购英国基因疗法公司Nightstar当天市值损失13亿说明投资者对于创可贴式的修补不太认同。现在核心在研产品出局，另一个粉状蛋白抗体BAN2401也希望渺茫，百健面临大改组。

AD是现在威胁人类健康的最严重疾病之一，不仅没有任何改变疾病的疗法、而且发病人群巨大且呈增长趋势。粉状蛋白不仅是AD最有标志性的病理特征，而且有人体基因学支持与AD发病有关。粉状蛋白来自其前体蛋白（APP）降解，有些APP变异与AD高发相关、这些变异也产生更多降解物粉状蛋白Abeta。也有一些变异有神经退行保护作用，这些变异则导致abeta水平较低。所以清除粉状蛋白或抑制APP降解成为AD药物开发最核心的策略，但目前为止已有四个粉状蛋白抗体失败共九个三期临床。另有四个BACE（beta分泌酶）抑制剂、三个gama分泌酶抑制剂显示恶化疾病。粉状蛋白如同靶点中的江竹筠，虽然大家都认为她知道重庆地下党的秘密、但是无论辣椒水还是老虎凳就是问不出一句话。

早期粉状蛋白抑制剂的临床试验设计存在一些缺陷，如有些患者根本不是AD患者、有的介入时间太晚、药物剂量太低未能降低粉状蛋白浓度等。2016年感恩节，纠正了这些缺陷Solanezumab的Exp3试验以完败告终。次年默沙东的一个高质量药物、BACE抑制剂verubecestat在EPOCH试验因成功机会渺茫被外部专家组提前终止，令粉状蛋白假说陷入全面危机。但百健的这个aducanumab似乎有所不同，2015年这个药物在一个一期临床显示一定疗效，借着当时整个生物技术泡沫几个月内令百健市值增长370亿美元。尽管这个试验分组不够均匀，量效关系欠佳、并观测到较为严重的ARIA副作用，但还是被寄予007式的希望。去年百健和卫材的人源化粉状蛋白抗体BAN2401也号称在二期临床达到终点，但很快发现试验分组严重不均，该试验结果没有什么实际意义。

新药发现是个复杂但有序的过程，通常开始于通量最大、但最简单的模型系统如纯化蛋白。随着化合物优化程度的增加，评价系统的复杂性和疾病相关性也逐渐增加，如活体细胞和整体动物模型。进入临床是个质的跳跃，临床数据通常作为金标准、如果与项目假说或临床前数据不符要以临床数据为准。所以面对如此大量失败结果业界早该悬崖勒马，但阴性数据永远不会给出肯定答案，失败再彻底的药物起死回生的几率也不是0，这是粉状蛋白药物垂而不死的原因。虽然AD市场需求巨大是个主要诱饵，但整个行业对开发这类药物经验欠缺也是个因素，终止CETP就相对更果断。

有人说百健没有功劳也有苦劳，AD本来就复杂、寻找新药本来就风险极大。这有一定道理，但是患者是抱着一线希望参与临床试验的、其它机理虽然没有粉状蛋白诱人但也有值得开发的。粉状蛋白不能无休止地占有大部分资源，当然什么时候该收手是个复杂的决定。这些决定与厂家对疾病和药物的理解和经验直接相关，以肿瘤药物开发闻名的罗氏在IDO和粉状蛋白的决定令人思考。IDO也曾是制药界寄予厚望的靶点，去年IDO抑制剂Epac的ECHO301失败与百健这两个三期一样影响巨大。Adu一期公布不久罗氏重新启动了已经失败ganetenerumab的三期临床，这与其在IDO最火热的时候果断放弃从Newlink买来的navoximod形成鲜明对比。

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