阿斯列康69亿收购第一三共ADC药物

【新闻事件】：今天阿斯列康宣布将以13.5亿首付、总额可达69亿美元价格收购第一三共的HER2 ADC药物trastuzumab deruxtecan（又名DS-8201）日本以外全球权益。AZN  CEO说这个产品可能在多种HER2阳性肿瘤有效，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、直肠癌等。这个产品也可能在HER2低表达乳腺癌有效，并成为此类患者一线药物。此前DS-8201在末线HER2阳性乳腺癌获得FDA突破性药物地位，加速审批申请将在今年下半年提交。为资助这个收购AZN宣布增发35亿美元普通股。DS-8201预计峰值销售14亿美元，现在估值60亿美元。这与AZN的出价基本相当，但投资者似乎不太买账，今天AZN下滑5.9%。

【药源解析】：AZN最近卖了不少在研资产、但收购并不多，今天这个收购是AZN最大动作之一。AZN肿瘤业务主攻四个方向，即肿瘤驱动基因与耐药、DNA修复、IO、和ADC。DS-8201既是针对最重要驱动基因之一的HER2的耐药人群、也是ADC，一石三鸟。三共方面则称这个产品还可以与其它药物组合治疗不同HER2表达水平和变异的各种肿瘤。

DS-8201的抗体部分是赫赛汀，链接是自主研发的一个四肽、细胞毒来自一个三共开发的一型拓扑异构酶抑制剂。这个ADC的药物载量很高，每个抗体可载7-8个细胞毒药物。这个产品在一个叫做Destiny Breast01的二期临床中，在对罗氏赫赛汀ADC药物Kadcyla不耐受或耐药HER2高表达患者乳腺癌产生64%应答率。这个人群现在没有标准疗法，所以这个应答率很不错。不仅如此HER2低表达患者也有38%应答率,这令DS-8201身价进一步提高。DS-8201在HER2阳性胃癌患者也产生44%应答率，HER2阳性肺癌、直肠癌患者产生36%应答率。虽然HER2高表达乳腺癌患者效果最好，但HER2低表达乳腺癌患者应答率非常不错，而这个人群（~40%）比末线HER2高表达人群还要大。但是这个人群在对照试验中显示优势的风险也较大，DS-8201在HER2低表达晚期乳腺癌与医生自选疗法比较的三期临床已经开始。在HER2高表达晚期乳腺癌与Kadcyla头对头的三期临床也已经开始。

抗癌药耐药是个永恒的话题，哪里有压迫哪里就有反抗。几乎所有HER2阳性患者使用赫赛汀后都会产生耐药，所以对于HER2高表达这样主要亚型耐药人群也是巨大的医疗需求。虽然HER2耐药机理繁多，现在也没有完全搞清楚，但是改进杀伤手段是个风险相对较小的策略。罗氏自己先后开发了ADC药物Kadcyla和HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta，前一阵MacroGenics的改良赫赛汀、HER2抗体margetuximab在HER2阳性晚期乳腺癌作为三线、四线药物比赫赛汀本身显著延长PFS、降低24%进展风险。这些药物理论上都依赖一定程度的HER2表达，但依赖到什么程度与每个药物有关。DS-8201除了载药量更高外，这个多肽链接很可能也起到关键作用，被其它HER2药物多轮打击过的肿瘤可能水解这个链接的效率更高。

ADC理论上非常诱人，但这十几年的实践表明这个技术还有一些空白。很多药物尤其实体瘤药物的窗口没有预想的大，临床试验因毒性终止的事件时有发生，哪个抗体-药物组合能显示足够优势还需要仔细筛选和一定运气。HER2乳腺癌在ADC耐药后还对同样靶向但不同杀伤机理的ADC敏感说明杀伤方式确实很关键，现在也有人在做HER2的CAR-T。当然肿瘤没有HER2也可以成为肿瘤，毕竟很大一部分乳腺癌没有HER2表达。如果HER2表达归零是耐药机制那么赫赛汀团队的作用就有限了，创新度更高的新机理疗法更有价值。

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