诺华收购IFM Tre

【新闻事件】：今天诺华宣布将以3.1亿首付、总值可达16亿美元收购IFM Tre，仅这个首付就已是该公司A轮融资的10倍回报以上。IFM Tre的核心资产是NLRP3拮抗剂，其中一个已经进入临床（IFM-2427）、主要适应症是NASH、痛风、和动脉硬化。另有一个靶向胃肠和一个可进入中枢的类似物在临床前，适应症分别是胃肠免疫疾病和神经退行性疾病如AD、PD。

【药源解析】：IFM成立不到四年但已经做了两个大交易，俨然一棵摇钱树。这个公司的核心技术平台是所谓的炎症组学调控剂，主要包括NLRP3和STING调控剂。其中NLRP3和STING激动剂已经在两年前以3亿首付、20亿里程金卖给施贵宝作为免疫疗法，而STING拮抗剂又成立了一个叫做IFM Due的分公司、待价而沽。今天IFM主要投资者Atlas的Booth撰文分析IFM的成功，除了这些创始人经验丰富外、对天然免疫系统在疾病中价值的坚定信念和在具体项目而不是技术平台高度集中的工匠精神也是原因。据说NLRP3拮抗剂项目仅化学家就超过70人，这比大公司中的大项目也有过之无不及。这个力度的投入保证了项目前进速度。

当然速度只有在方向正确的时候才有价值，如果南辕北辙只能增加烧钱效率。天然免疫不仅与多种病理状态相关、包括肥胖、糖尿病、NASH等，而且最近利用天然免疫辅助PD-1也是肿瘤免疫疗法的一个重要方向。所以2015年IFM以这个平台成立时机很好。STING是大家熟知的靶点，NLRP3最近也备受重视。NLRP3的一个重要功能是激活IL-1的合成与分泌，而诺华的IL-1抗体canakinumab已经上市用于CAPS，并且在痛风和高hcCRP心梗患者的二级预防显示一定疗效。诺华最近与辉瑞联手进入NASH，而NLRP3也是NASH的一个主要新靶点。这个收购与诺华的这些战略规划比较一致。除了IFM，开发NLRP3拮抗剂的Jecure也被罗氏收购。

NLRP3是胞内受体、在细胞质液处理各种危险信号，然后组织其它蛋白共同释放细胞因子、激活免疫应答，这个功能类似日常生活中的110指挥中心。在人类漫长的演化过程中感染一直是威胁人类生存的最主要压力之一，直到抗生素的出现。所以NLRP3这个110指挥中心多数时间都在类似芝加哥南部的治安较差地区，对于很多模棱两可的报案要尽量做最坏打算。但是随着人类寿命的显著延长，这个指挥中心已经挪到治安较好的市中心、这个时候乱出警就是扰民了。NLRP3在慢性病中起到过度出警、私闯民宅的不良作用，降低NLRP3系统的反应阈值对于很多慢性病的控制可能会有一定作用，因为多数慢性病有一定的炎症成分。

去年canakinumab预防心梗的标签扩展被FDA拒绝，一个原因可能是疗效并非十分显著，另外这个产品的高价格也是一个市场吸收障碍。今天诺华的收购显然是为了在IL-1通路扩大产品线，但是NLRP3药物的筛选和评价比较复杂。NLRP3受体结构未知，多数已知调控剂都是通过表型筛选得到、不一定直接调控这个受体。现在有一些通路抑制剂在不同研发阶段，其中以辉瑞的CP456773最为成熟，但这个药物在二期临床因转氨酶升高而被终止。虽然很多中枢受体的激动剂和拮抗剂都可以成药，但在免疫领域这样的例子不多。IL2是个例子，但IL2本身（IL2受体激动剂）和IL2受体（CD25）拮抗剂的市场表现都不算突出，象IFM这样在临床前和早期临床就狮子大张口吃完被告吃原告的例子少见。一个原因是NLRP3这样关键节点与疾病有关的可能性很大，但这样责任重大靶点与正常生理功能有关可能性更大，找到足够治疗窗口药物是个滞后的隐性风险。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★