ILC论NASH

【新闻事件】：正在召开的国际肝病年会（ILC）上各路NASH厂家展现了主要机理药物的最新招式。最领先的Intercept公布了OCA的Regenerate试验详细结果，虽然业界最担心的安全性问题没有太大意外，但是疗效比预期的要弱、只有高剂量（25毫克）显示统计显著疗效。因为这是一个中期分析所以并不是所有患者都有足够数据，也有一些患者退出试验，所以只有70%患者至少用药18个月并有一次组织切片数据。虽然这部分患者中有38%人至少改善一级纤维化，但如果考虑到退组和没有数据患者，这个比例降到23%（安慰剂为12%）。这令ICPT昨天下滑12%、今天又跌9%。另一个主要参与者吉利德公布了FXR激动剂cilofexor与ACC2抑制剂firsocostat组合的二期临床结果，效果一般、74%患者肝脂肪至少降低30%。今天吉利德又宣布与诺和诺德联手开发FXR/ACC2/GLP三药组合，不过这个组合现在还在临床前研究阶段。

【药源解析】：NASH是现在最大的技术可及大众病，现在有多个机理可能从肝脂肪、纤维化、炎症等几个方面改善预后。但目前看单方疗效显著的机理很少，活性最好的机理似乎是甲状腺受体激动剂，Viking的VK2809最被看好、但昨天也有小幅下滑。VK2809有效剂量可能低于目前的5毫克，可进一步扩大治疗窗口。这令同样开发这个机理的Madrigal 受到挤压，昨天下滑8%。FXR、ACC、GLP也显示一定前景，尤其OCA虽然疗效一般但估计上市没有问题，只是市场吸收可能不会太顺利。其它机理如LOXL2、ASK1、胱天蛋白酶、Galectin等已经基本被淘汰，TGF等还在早期。

ICPT被迫使用亚组疗效数据、吉利德冒险使用三药组合都是单方效果较弱这个无奈现实的反映。现在尚无正式批准的NASH药物，三个没有NASH标签的臭皮匠能否顶上一个诸葛亮存在很大疑问。三个药物组合虽然显示疗效可能性增加、但副作用也是可能叠加的。一般而言最常见的药物不良反应发生在肝脏、而NASH本身就是个肝病，所以组合疗法更要谨慎。NASH虽然病理并非完全清楚，但与肥胖和能量代谢关系很大。如果能量平衡不改变即使肝脂肪被降低也可能会被转嫁到其它组织。ACC2抑制剂已经显示可能增加甘油三脂水平，FXR激动剂则可能增加LDL水平。GLP虽然副作用以胃肠为主，但在NASH的疗效也最不确定。不过GLP激动剂的减肥疗效是个重要的辅助机制。

这次华山论剑大家武功都有改进空间，FXR激动剂OCA三期临床的成功是个了不起的技术成就，但疗效确实有限。我们需要更多甲状腺受体这样单方高活性机理，但对于NASH这样复杂、高异质性疾病一剑封喉非常困难。组合疗法肯定是个方向，不过组合疗法也得有门槛、三个臭皮匠加在一起虽然智慧增加但吵架机会也增加。NASH被称作沉默的大众病，因为很多患者没有症状、不少可以自身缓解。这样药物市场的建立需要一定功力，非侵入诊断技术的发明和大规模推广是另一个层面的挑战。最近辉瑞和诺华联手进入NASH虽然对目前参与者是个竞争威胁，但对推动这个市场的建立是个好事、现在NASH还只是个理论市场。NASH正在成为肝移植的首要诱因,要大规模预防脂肪肝引发的肝硬化显然从诊断、治疗技术到患者、医生宣传、到说服支付部门都有很多工作要做。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★