O药GBM三期临床失败

【新闻事件】：今天施贵宝宣布其PD-1药物Opdivo在一种叫做MGMT-非甲基化的GBM亚型的一个三期临床失败。这个叫做Checkmate-498的试验比较O药+放疗与化疗药物temozolomide+放疗在GBM作为一线疗法对OS的影响，结果O药组合未能比化疗组合延长OS。此前O药与Yervoy组合已经在GBM二线的CM143三期临床失败，施贵宝还有一个O药/化疗/放疗组合在MGMT-甲基化GBM亚型的三期临床CM548在进行中，结果将在2022年公开。

【药源解析】：GBM是最常见的脑瘤，也是致死性很高的恶性肿瘤。随着白血病的大规模治愈，GBM已经成为儿童肿瘤第一杀手。也有很多名人死于这个疾病，如前副总统拜登的儿子死于这个疾病、促生了当年奥巴马的肿瘤登月计划。GBM的一线疗法是手术加化疗、放疗，但几乎所有患者都会复发、复发后治疗难度很大。不仅检查点抑制剂、其它IO疗法也最近在GBM失败不少，包括第一个进入三期的抗TGFbeta药物trabedersen（一个反译核酸药物）和几个肿瘤疫苗如Celldex的Rintega和Agenus的Prophage G-200，但一个IL13R的CAR-T三年前在一例GBM患者产生较好应答。现在除了CM548没有其它PD-1药物在GBM三期，默沙东的Y药有几个合作者牵头的二期临床。

PD-1药物标签上虽然获得了很多适应症，但在三期临床击败标准疗法并不容易、在GBM这样高难肿瘤就更难。PD-1药物的多数适应症是通过加速审批通道根据非对照试验的应答率上市的，已有几例上市后的三期验证试验未能击败标准疗法。GBM这样没有通过AA先上市的适应症一般根据一、二期临床与历史数据的比较开始三期，但现在诊断、治疗都比以前有很大区别。所以与历史数据比较非常不可靠，这增加了三期临床的失败率。GBM患者虽然说血脑屏障受损抗体可能进入中枢，但BBB是否彻底失效、个体差异是否会干扰本来就不是很明显的疗效信号也不好说，这也增加了三期临床变数。PD-1药物最早以为只会在恶黑这样免疫原性高的肿瘤有效，肺癌的成功令大家的期望值大增，但GBM这样免疫原性不高、TME抑制严重的肿瘤对PD-1药物本来就是个高难度挑战。

尽管有诸多困难，但是施贵宝频繁判断失误还是令不少人质疑他们在艰苦比赛中的执行力，在适应症优先度的确定和组合疗法的选择上施贵宝比主要竞争对手默沙东要略逊一筹。默沙东显然也在摸着石头过河，最近统计K药的注册临床试验已经超过1000个。但摸石头的水平也有高低，甚至可能比路径清晰的项目更考验决策者的经验和功力。O药本来有1年左右的领先，但后来几个关键试验出错、现在已被K药反超。今年第一季K药比去年同期增长55%、达到23亿美元，而O药只增长19%、销售18亿。显然与K药相比O药增长势头也处在下风，有专家甚至预计O药已经接近峰值销售、迫使施贵宝740亿收购新基。当然一个季度销售18亿已经是史上少见的成功药物，增长20%还令人失望反映大家对这个药物的极高期望值。

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