阻断致癌代谢产物，专治疑难杂症

【新闻事件】：今天Agios宣布其IDH1抑制剂Tibsovo（通用名ivosidenib）在一个叫做ClarIDHy的IDH1变异胆管癌三期临床试验达到一级终点。这个试验招募185位接受过1-2个化疗治疗的晚期胆管癌患者，比较Tibsovo与安慰剂对PFS的影响。具体试验结果需要等到今年9月的ESMO才能公布，今天的公告只说Tibsovo显著延长PFS。Agios称准备今年年底向FDA提交适应症扩展申请。

【药源解析】：胆管癌相对罕见，发病率为十万分之一、但个别地区如泰国发病率高达千分之一。虽然人数不多但异质性依然很高，按病变位置可分肝内（iCCA），肺门（pCCA），远端 （dCCA）三种，病理、预后各不相同。胆管癌诊断、治疗都很困难，多数患者诊断时已是晚期。而广泛转移的胆管癌是个致死性很高的疾病，5年生存率仅为2%。现在一线化疗为吉西他滨，但疗效有限、中值OS低于一年。吉西他滨进展后无标准疗法。

IDH1变异主要发生在iCCA亚型、约有20%此类患者有这个变异。Tibsovo在一期临床中在多次治疗的IDH1变异胆管癌患者产生5%应答率、56%稳定疾病，中值PFS为3.8个月，部分患者病理切片显示Tibsovo能促进肿瘤细胞分化。除了Tibsovo拜尔也有一个IDH1抑制剂BAY1436032在一期临床中，另外AZN的PARP抑制剂Lynparza在这个人群也有一个二期临床，因为临床前研究显示IDH1变异影响DNA修复。除了IDH1胆管癌还有其它更罕见的驱动变异基因可能用药物干预，如FGFR、BRAF、ROS等，其中FGFR抑制剂比较领先。另有化疗与多种靶向疗法的组合疗法在临床研究中。

IDH催化异柠檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的转化，变异IDH1不仅失去这个正常功能、而且还获得催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2-HG）转化的新催化功能。而2-HG是个毒性代谢产物，能抑制一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。Tibsovo 去年已经批准用于最难治的血液肿瘤AML的二线治疗，本月初又增加了部分IDH1变异AML患者（75岁以上无法接受化疗）的一线标签，但Tibsovo有分化综合征的黑框警告。Agios成立10年除了Tibsovo外还有第一个肿瘤代谢药物、变异IDH2抑制剂enasidenib（商品名Idhifa）批准用于IDH2变异AML，是个非常成功的生物技术公司，曾与Juno被Atlas VC称作他们错过的两条漏网大鱼。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★