单价最高药物上市，FDA批准诺华SMA基因疗法

【新闻事件】：今天FDA批准了诺华脊髓性肌肉萎縮症（SMA）基因疗法Zolgensma (通用名onasemnogene abeparvovec-xioi)用于两岁以下所有亚型的SMA。这个审批是根据一个36人临床试验中的21位患者数据，与历史对照相比这些用药儿童运动机能发育明显改善。这个产品是由AveXis开发，后被诺华以87亿美元收购，此前获得FDA突破性药物、优先审批、孤儿药地位，诺华因此获得一张PRV。Zolgensma定价为210万美元、分5年付清，虽然平均每年药价不是最高、但这一针210万令其成为制药史上单价最贵药物。

【药源解析】：SMA是一种罕见的遗传病，发病率约万分之一，美国估计有1-2万患者。SMA疾病进展迅速、致死率极高，是婴儿头号杀手。SMA由于SMN1失活变异造成，但人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。但这个基因由于7号外显子缺陷令mRNA剪接发生错误，导致只有15% SMN蛋白有足够功能。现在治疗策略除了今天这个引入SMN1的基因疗法外，还有百健/Ionis已经批准上市的ASO药物Spinraza（通用名Nusinersen）和罗氏/PTC的小分子药物risdiplam。Spinraza与前mRNA结合增加7号外显子表达而产生更多功能性SMN2, 而risdiplam则与7号外显子结合改变其构象，从而与剪接调控蛋白更好结合、增加蛋白表达量。

Spinraza自2017年上市已经迅速成为重磅药物，去年销售达到17亿美元、今年第一季度为5.1亿，但现在这个产品面临Zolgensma和risdiplam的双重挑战。从疗效看Spinraza略占下风、用药2、4、6个月疗效指数改善3、8、10点，而Zolgensma为10，15，19点，risdiplam为5.5、12.5、14点。Spinraza虽然单价较低（第一年75万、以后每年37.5万）但得长期使用，而且需要脊髓穿刺、对儿童患者是个障碍。Zolgensma在SMA1亚型只要静脉滴注、而且只需给药一次，在其它SMA亚型也需要脊髓穿刺。Risdiplam是口服产品、使用更方便。

但实际竞争中还有一些其它细节。SMA是进展很快的疾病，医生希望马上可以用药。Spinraza因为价格很高所以有些医院没有囤积足够药品而影响了部分患者使用，Zolgensma单价更高、供货渠道是个更严重的挑战。有些患者对病毒载体有免疫反应，据筛查有5%左右SMA患者因此不能使用这个产品。这本身不是太大问题，但如果筛查需要较长时间医生可能会担心错过治疗机会而选择Spinraza。Spinraza目前获得所有亚型标签，而且没有年龄限制，也是一个优势。Risdiplam没有给药、免疫反应问题，所以上市后对这两个领先上市药物都会形成威胁，SMA市场还会重新洗牌。

最早期上市的基因疗法市场表现一般，欧洲第一个基因疗法 Glybera四年只卖出一只已经退市，葛兰素的 Strimvelis则卖给Orchard，Luxturna去年也只卖了2700万。但最近很多大公司开始布局基因疗法，一是这个技术现在成熟很多、尤其是递送，血友病、贫血、X-链接复合免疫缺陷（SCID-X1）、DMD最近都有惊人进展。二是这个技术可以用于严重罕见病、而这类药物支付阻力较小。三是基因疗法可以增加蛋白功能、而传统药物一般只能抑制、所以基因疗法有一些独此一家、别无分店的疾病领域。

不过这些优势也在面临挑战。SMA从束手无策到突然出现三种完全不同机制药物反映现在新药各分支技术都在快速成熟，而不仅是基因疗法。虽然Zolgensma这个价格因为人群较小支付部门可以承受，但如果这样药物大量集体上市则会对支付部门造成与PCSK9抗体这样常见病药物同样的压力。仅仅几个基因疗法之后（这是美国继Luxturna第二个基因疗法）这个黑科技已经成为一个需要与其它疗法争夺地盘的“普通”疗法，刚刚成立的Verge甚至准备利用基因编辑作为降低治疗成本的手段。科学技术的无限可能性与社会有限支付能力的矛盾正在考验各方决策者的智慧。

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