继续K药保护主义，默沙东收购Tilos

【新闻事件】：今天默沙东宣布将以总值可达7.7亿美元收购只有三年历史、不到10个员工的美国生物制药公司Tilos，但没有公开多少是首付、多少是里程金。Tilos开发一个叫做LAP多肽的抗体，作为自身免疫、纤维化、和肿瘤免疫疗法。Tilos的创始人本是神经内科疾病科学家，在研究多发性硬化病动物模型时意外发现LAP的IO功能。Tilos目前似乎尚未进入临床的在研资产。

【药源解析】：LAP全名叫做潜伏相关多肽，是与TGFbeta同宗共组的一个多肽。TGF基因表达成前蛋白，水解后形成LAP和TGF。但分家后TGF与LAP还可以形成非共价复合物，作为控制TGF活性的一个机制（只有从复合物脱离才有活性）。LAP/TGF与免疫抑制性细胞如Treg、TAM、MDSC表面的一个叫做GARP的膜受体结合后增加这些抑制性细胞的对杀伤性免疫细胞的抑制活性。LAP抗体可以靶向LAP从而清除这些免疫抑制性细胞，这样降低Treg等对杀伤性T细胞的抑制、间接激活免疫应答。LAP抗体也可以抑制TGFbeta的释放，从另一个方面解除肿瘤微环境的免疫抑制。LAP的受体GARP现在也是一个IO靶点，是一类叫做LRRC膜蛋白家族的一员（GARP叫做LRRC32）。

当然LAP不仅在免疫抑制性细胞表面表达，据说至少有十几种包含LAP/TGF的蛋白复合物在不同细胞表面、以不同浓度分布在各种组织。TGF本身也是功能繁多、高度依赖环境信号的细胞因子，如同我们每个人既是子女、也是父母、更多时候是吃瓜群众，行使什么功能要看在哪个地方。TGFbeta根据细胞环境不同功能可能截然相反，即使对同一类细胞既可以抑制也可促进其增长。TGF与受体结合后激活转录因子SMAD，具体启动哪些基因的表达与当地的SMAD辅酶组成有关。因为这些复杂因素很多早期开发TGF抑制剂的厂家都先后退出这个领域，目前只有一个叫做trabedersen的反译RNA药物进入三期临床、但副作用严重。

随着PD-1药物对肿瘤治疗前所未有的颠覆和其后第一波IO新靶点药物在临床的大规模受挫，业界似乎低估了这些“简单”靶点的复杂性。TGF固然功能复杂，但可能也并不比PD-1、IDO这样表面上一脸正气的靶点更复杂。尤其是德国默克公司所谓的Y-trap、PD-L1/TGFbeta双功能抗体M7824在一期临床的优质数据公布后业界对TGF的信心大增，今年二月葛兰素以首付3.42亿美元、总值可达42亿美元获得了这个产品的合作开发权。礼来、辉瑞、诺华也有抗体或激酶抑制剂与PD-1组合在临床开发中，另一个以TGF为平台的Scholar Rock今年将其TGFbeta1抗体SRK-181推进临床研究。除了IO，TGF在纤维化疾病也有重要作用，去年年底吉利德以总额可达14亿的各种里程金获得SRRP三个TGFbeta抗体在纤维化疾病全球权益的独家优先收购权。这个领域还有Formation Biologics, Isarna，Venn等企业参与。

K药对默沙东和肿瘤病人的重要性不言而喻，刚刚结束的ASCO上公布的数据显示K药强力打击了晚期肺癌这个头号肿瘤魔头的嚣张气焰，令患者5年生存率翻了约4倍。尽管如此仍有很多患者对K药无应答，所以寻找K药助手无疑是一个重要任务。上个月默沙东刚刚以10.5亿首付、11.5亿里程金收购另一家年轻的生物技术公司Peloton Therapeutics，获得其RCC的抗HIF系列在研产品。此前默沙东与几乎所有新机理肿瘤药物都有不同程度合作，其中与Incyte的IDO抑制剂、AZN的PARP抑制剂合作力度较大。并不是所有人都看好TGF，但是晚期肿瘤不是个容易对付的敌人，十拿九稳的战役是不存在的。This is a risk worth taking、a mistake worth making。

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