CA19-9：诱发胰腺癌的糖衣炮弹

【新闻事件】：今天的《科学》杂志发表一项冷泉国家实验室科学家的工作，作者发现一个在胰腺炎患者高表达的四糖抗原CA19-9（也叫sialyl Lewis-A）在转基因小鼠可以诱发胰腺炎、如果Kras同时变异会诱发胰腺癌。CA19-9可以糖基化一个叫做fibulin-3的蛋白、后者可以与EGFR结合激活EGFR-RAS通路，导致某些炎症细胞因子合成增加、进而诱发胰腺炎。合成CA19-9的小鼠与KrasG12D变异小鼠杂交后胰腺癌发生速度加快。用基因技术降低CA19-9合成或CA19-9抗体都可以降低EGFR通路活跃程度和炎症。

【药源解析】：胰腺炎是个比较常见的疾病、美国每年有27.5例胰腺炎住院，而慢性胰腺炎是胰腺癌风险因素之一。CA19-9是胰腺炎和胰腺癌的生物标记之一，10-30%胰腺炎和75%胰腺癌患者血液CA19-9水平超高。但以前以为这个东西只是一个旁观者、可以作为胰腺癌的诊断标记，没想到竟是一个腐蚀胰腺干部的糖衣炮弹。以前的一个主要障碍是没有动物模型。小鼠没有合成CA19-9的关键酶FUT3和b3GALT5，这个工作利用基因技术在小鼠胰腺细胞中引入了这两个酶。这些合成CA19-9的小鼠胰腺细胞糖基化的蛋白和脂分子与人体胰腺细胞类似，小鼠过度表达CA19-9后则快速产生胰腺炎的症状和生化指标变化。

胰腺癌是比较难治的实体瘤之一，今天的IO峰会上Allison说IO的下一个主要目标将是胰腺癌和GBM。虽然Kras在90%以上的胰腺癌有变异但直到最近才有针对罕见G12C变异的高活性抑制剂，更常见的G12D还需要新技术的支持才能控制。PARP抑制剂在BRCA变异胰腺癌也产生不错的早期疗效，但BRCA变异亚型只占胰腺癌的5-7%。EGFR活性是Kras变异胰腺癌的必要条件，但遗憾的是EGFR抑制剂临床效果轻微。这个研究显示CA19-9抗体比EGFR抑制剂在动物模型预防胰腺炎更有效，说明CA19-9除了激活EGFR通路外还可能通过糖基化其它生物大分子影响胰腺癌的发生和进展。CA19-9也在很多其它消化道肿瘤有高表达，但是否参与病理过程有待研究。

与成药性差的胞内蛋白Kras不同CA19-9是个细胞表面/游离抗原，虽然与更广泛表达的sialyl Lewis-X结构类似但找到足够选择性的抗体还是相对容易，BioNtech已经有一个CA19-9抗体在一期临床研究中。用CA19-9类似物作为肿瘤疫苗也是一个方向，与KLH的加合物也已经开始了临床试验。CA19-9虽然化学结构复杂但可以通过化学合成和衍生化，令寻找免疫原性更强疫苗成为可能。与昨天提到的Kishi同时代的Danishefsky和华裔化学家翁启惠教授在这个领域耕耘多年。Kras是导致很多肿瘤发生的贼头，但是也需要大小喽啰的辅佐才能兴风作浪。Kras虽然本身成药较难，但左膀右臂未必都是金刚不破之身。靶向这些enablers的切入点很多如早期的法尼基转移酶抑制剂和现在还在早期临床研究阶段的SHP2、SOS1抑制剂。CA19-9身份的暴露为这个策略提供一个新的方向。

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