FDA批准Dupixent用于息肉鼻窦炎

【新闻事件】：今天再生元和赛诺菲宣布FDA批准其IL4 α受体抗体Dupixent（通用名dupilumab）与标准疗法联用用于治疗不可控慢性息肉鼻窦炎（CRSwNP）。据再生元称Dupixent是首款专门用于CRSwNP的药物，也是唯一能缩小息肉并改善症状的鼻窦炎药物。这个批准是根据LIBERTY三期临床试验的SINUS-24和 SINUS-52部分结果，在标准疗法背景上Dupixent在这两个试验分别改善57%、51%鼻腔堵塞，安慰剂组为19%和15%；息肉分值分别下降42%、27%，对照组为7%、4%，达到试验共同一级终点。味觉、鼻腔浑浊度等二级终点也有显著改善。Dupixent已经批准用于湿疹和哮喘，此前在CRSwNP获得优先审批资格。

【药源解析】：鼻窦炎一类非常常见的过敏性疾病，西方有~10%人口有这个慢性病，其中有25%左右为CRSwNP亚型。鼻窦炎的病理十分复杂、有十来个不同发病假说，以前以为感染是主要诱因、现在看Th2自身免疫失调起了很大作用。事实上鼻窦炎发病率如此之高与这个疾病定义模糊也有一定关系，它实际可能是多种疾病的组合。鼻窦炎通常与哮喘病发，多数哮喘患者有一定鼻腔炎症，这也支持自身免疫假说。本月初诺华的IgE阻断剂Xolair（通用名omalizumab）也在CRSwNP三期临床达到试验终点。30-50% CRSwNP患者有哮喘，Dupixent也显著改善这些患者的哮喘症状。据说3/4患者使用Dupixent后可以停止激素治疗。

IL-4/IL-13是二型辅助性T细胞（Th2）分泌的免疫应答免疫因子，在多种过敏疾病中有一定作用，所以这条通过现在竞争日趋激烈。除了已经批准的三个适应症，Dupixent还在其它二型自身免疫疾病如COPD的临床研究中。罗氏曾有一个IL13抗体lebrikizumab、但表现不够理想，两个三期临床试验一个达到一级终点而另一个错过一级终点。这个产品后来被Dermira收购，今年三月在湿疹二期临床表现不错，昨天得到Almirall的5000万美元支持。Leo Pharma有一个同类药物tralokizumab、AnaptysBio的 etokimab也在二期临床中。IL4抗体运气略差，安进的AMG317在二期临床失败，另一个吸入IL4抗体pitrakinra也开发被终止。

赛诺菲与再生元的合作是制药史上最高效的战略合作之一，除了Dupixent二者在短暂的合作中还上市了PCSK9抗体Praluent 和IL6抗体Kevzara。二者的IL33抗体REGN3500 (SAR440340)在上周公开了阳性二期临床结果，CD3/CD20双抗REGN1979两周前在血液肿瘤的一期临床产生极高完全应答率（FL为71%、DLBCL为57%）、包括两例CAR-T失败患者。但是今年年初赛诺菲准备自力更生，这个合作会在现有项目结束后终止。再生元则在年初宣布将与RNAi领袖Alnylam在眼科和中枢药物领域达成战略合作。

Th2过敏疾病涵盖大量人群，哮喘、COPD、湿疹、鼻窦炎都是非常常见疾病。Dupixent虽然定价比较理性但也要每年3-4万美元，去年上市第二年就已经成为重磅药物。随着适应症的增加这个产品的销售会继续上升。这对厂家当然是个好事，但过分依赖单个产品也会影响其它产品的开发，这种支柱产品专利过期后会令厂家面临硬着陆的危险。当然很多人认为遇到这个难题是好事，即使真是个问题多数人也难以抵制这个诱惑。

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