路遥知马力：长期数据巩固Spinraza防线

【新闻事件】：上周五百健向欧盟更新了其SMA药物Spinraza（通用名nusinersen）标签，包括了NURTURE、EMBRACE、SHINE、和CS3A四个试验共300多人的长期观察数据。SHINE是注册试验CHERISH 和 ENDEAR的后续观察，证明患者发病后使用Spinraza也可显著改善运动技能。百健今天在美国举行的SMA年会和欧洲神内年会上同时公布了最令人兴奋的NURTURE试验结果，25位6个月以下SMA1/SMA2婴儿患者发病前使用Spinraza平均观测3年后没有患者需要永久呼吸机、而多数SMA1患者如果不治疗无法活过两岁。所有患者都可以独立坐立，88%可以独立行走、发育进度与正常儿童相似，而历史数据显示不治疗的SMA1患者根本无法行走。CHOP INTEND分值为62（两个SMN2拷贝）和63（三个SMN2拷贝），接近最高正常值64。最长观测时间为4年，患者没有损失运动机能迹象。

【药源解析】：SMA是第一儿童致死疾病，就在几年前还是没有任何治疗办法的绝望疾病。但现在已有Spinraza和诺华的基因疗法Zolgensma（通用名onasemnogene abeparvovec-xioi）上市，罗氏/PTC的小分子药物risdiplam也即将上市。这三个药物机理不同，Spinraza与前mRNA结合增加7号外显子表达而产生更多功能性SMN2。Risdiplam与7号外显子结合改变其构象，从而与剪接调控蛋白更好结合、增加蛋白表达量。Zolgensma则引入外源性SMN1的基因。这三个不同机制都产生不错的治疗效果显示单一基因疾病药物发现的高效率。

Spinraza自2017年上市已经迅速成为重磅药物，今年第一季度销售为5.1亿、明年预期销售22亿美元，但现在这个产品面临Zolgensma和risdiplam的双重挑战。Zolgensma是基因疗法，理论上只需一针注射。Zolgensma虽然是制药史上最贵药物、定价为210万美元，但分5年付清、而且如果进展患者可以停止支付。虽然长期疗效还有待观察，但估计维持几年还是可以做到的。Risdiplam是口服产品、使用更方便，因为成本很低所以定价可以更灵活。Spinraza虽然单价较低（第一年75万、以后每年37.5万）但得长期使用，而且需要脊髓穿刺，所以面临不小的竞争压力。今天这些优异的长期数据为Spinraza提供了坚固的防线，Zolgensma和risdiplam要想挑战Spinraza必须要有类似的长期数据。即使一切顺利这也至少需要三四年的时间，因为这两个药物临床试验开始晚于Spinraza（2015年就开始招募患者）。预计2024年Spinraza将与Zolgensma平分秋色，而risdiplam市场份额略小。

我们经常从技术竞争角度分析这些厂家的博弈，但今天这些数据的最大获胜者无疑是患者和孩子父母。这些数据如同科幻小说，即使对这个行业里的专业人士来说也是罕见的奇迹。广泛人群的短期疗效Spinraza还略占下风、用药2、4、6个月疗效指数改善3、8、10点，而Zolgensma为10、15、19点，risdiplam为5.5、12.5、14点。这为患者提供了更大希望，这些产品都可能有类似的长期疗效。这些药物可以组合使用、更增加了患者长期生存的机会。这些昂贵药物的价格最近成为一个争论的热点，但目前保险公司尚未拒绝支付。儿童是社会的未来，通常会得到支付部门一点特殊照顾。另外药价是暂时的，收益是永恒的。长远地看这些药物专利过期后价格会降低很多，以后的SMA儿童将免遭夭折厄运。孩子一条命到底值多少钱、这一代纳税人是否应该为未来所有患者买单这些问题可以讨论，但今天这些数据让社会的投入看上去更加物有所值。

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