BI联手Yuhan扩大NASH投入

【新闻事件】：今天德国制药巨头勃林格殷格翰（BI）宣布将以4000万美元首付、8.3亿潜在里程金与韩国制药企业Yuhan合作开发一个NASH新产品。这个GLP/FGF21融合蛋白是GLP受体、FGF21受体双激动剂，目前还在临床前研究阶段，据说动物实验疗效非常好。两年前BI与RNAi企业Dicerna合作开发NASH的RNA产品，但那个合作首付只有1000万美元。今天这个交易不仅比这个RNA合作大不少，也是整个NASH领域比较大的合作之一。

【药源解析】：BI在关闭加拿大、美国小分子药物研发后对高新技术兴趣渐浓，先后收购了溶瘤病毒、抗CD47等前沿大分子生物技术。其蓝天（意为狂想）计划的一个项目是与我国东南大学合作开发耳聋药物。NASH可以算作代谢综合征的一个方面，而BI在糖尿病领域有一定影响和经验。BI与礼来合作开发的SGLT2抑制剂Jardiance是第一个显示心血管收益的糖尿病药物，另一个与礼来合作的糖尿病药物DPP4抑制剂Tradjenta虽然受肾功能影响较小但因上市较晚没有形成太大气候。另外BI在其它慢性病如抗凝、降压药的研发也有丰富经验，据称这是Yuhan第一个生物大分子项目合作选择了BI的原因之一。今年年初Yuhan也与NASH领域最大股东吉利德达成合作开发协议，吉利德支付1500万美元首付、获得两个未公布小分子NASH药物的合作开发权。

GLP激动剂现在是糖尿病、减肥领域最炙手可热的机理，不仅降糖效果很好、也是已知最高效的减肥药物。GLP激动剂是继SGLT2抑制剂后第二类显示心血管收益的代谢药物，所以这个机理的深度开发仍在进行中、包括引入新机理和扩大适应症。礼来的GLP-1R/GIPR受体双激动剂（也称twincretin）tirzepatide在二期临床显示很好的降糖、减肥疗法，诺和诺德甚至在开发GLP-1R/GIPR/GCGR（glucagon受体）三激动剂（MAR423）。很多NASH药物都是靶向糖尿病、减肥机理，吉利德与诺和诺德正在联手开发FXR/ACC2/GLP三药组合，不过这个组合现在还在临床前研究阶段。

和来自胃肠的GLP不同，FGF21是个主要来自肝脏的荷尔蒙、这可能更适合NASH这个肝脏疾病。FGF（成纤维细胞生长因子）家族的另一个成员FGF23是调控磷和钙的代谢phosphatonin之一，FGF23抗体burosumab（商品名Crysvita®）去年上市成为第一个X-连锁低磷性佝偻病（XLH）药物。FGF21功能复杂，在不同组织有多个受体、功能因环境信号组成不同可能非常不同。FGF21与其受体结合力很低，需要有一个叫做KLB的辅助受体帮忙、成为另一层复杂因素。FGF21可以增加能量代谢但对食物摄入无影响，动物模型显示注射FGF21可以降低体重、改善代谢指标。另一类NASH在研药物PPAR激动剂可以增加FGF21表达，说明FGF21可能是下游执行者之一。但肥胖患者也FGF21表达增加，说明FGF21可能与瘦素一样患者已经产生耐受、所以外源性FGF21不一定改善代谢紊乱。礼来几年前有个FGF21衍生物LY2405319在短期临床显著改善肥胖患者代谢指标、在动物实验也改善NASH，但后来似乎没有了音讯。

从目前数据看这两个机理并无协同作用或相互依赖，所以这是一个组合型双功能药物、与复方组合差异可能有限。GLP-1和FGF21虽然都可能对能量代谢有重要影响，但二者还都未在NASH治疗中得到验证。业界普遍认同NASH需要多机理的组合疗法，但单方疗效未知的组合开发难度很大、而把两个疗效未知药物做成融合蛋白开发难度更大。即使GLP-1在降糖、减肥的疗效十分确定，GLP-1R/GIPR受体双激动剂tirzepatide的治疗窗口寻找也异常困难，GLP-1/FGF21融合能否找到一个窗口不确定性很大。NASH这种高异质性疾病和SMA这样单基因疾病药物开发完全不同，NASH可能需要同时调控三个蛋白才能看到疗效、而SMA从三个不同角度调控同一蛋白效果都可以不错。

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