ETC1002是口服版PCSK9抑制剂吗？

2015年8月18日 | Filed under: 制药企业,心血管疾病,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天美国生物技术公司Esperion公布其主打产品，降血脂药物ETC1002的二期临床进展。重要的新闻是在和FDA沟通之后，FDA认为在家族性高血脂和慢性动脉硬化这两个适应症ETC1002不需要心血管实验结果即可上市。如果这两类病人使用最高剂量的他汀还没有很好控制LDL，而且使用ETC1002收益/风险比合理，则可能不需要心血管事件数据而批准这个药物。这和PCSK9的政策几乎相同，那么ETC1002是否就是口服版的PCSK9抑制剂呢？

【药源解析】: 高LDL和心血管疾病的关联是最可靠的血液指标和临床疾病的关联。去年默沙东的IMPROVE-IT实验首次证明通过非他汀类药物降低LDL同样有心血管事件收益，这是今年PCSK9抑制剂在没有心血管事件数据而被FDA和EMA批准的关键原因。但是PSCK9抑制剂也只被批准用于家族性高血脂症，更大的适应症需要显示心血管事件收益才能批准。

PCSK9是极少数高度确认的靶点之一，即人体基因数据十分清楚。PSCK9缺失人群LDL低，心血管事件低，而且无显著不良反应。PCSK9过度表达则相反，LDL水平高，心血管事件也高于正常人。所以这是少数根据基因学就可以比较可靠推断抑制这个靶点安全可靠、可以降低LDL并非常有可能降低心血管事件。另外PSCK9抗体选择性高于小分子药物，脱靶效应应该非常低。

而ETC1002则几乎正相反。ETC1002说是ACL抑制剂和AMPK激动剂，但从结构上看ETC1002不大可能是这两个酶的直接配体，很可能通过其它机理间接调节了这两个酶的功能。和PSCK9相反，没人知道ETC的准确靶点，当然也不知道过度抑制这个靶点的后果。ETC1002分子简单，选择性有多高令人怀疑，并曾经因为干扰PPAR被FDA叫停临床实验。所以脱靶副作用也需要更多工作定义。

另外现在他汀无法控制的病人已经有了PSCK9抑制剂这个选择。PCSK9可以把LDL降到非常低的水平，是否还需要其它新药辅助值得探讨。当然ETC1002是小分子药物，价格上占有一定优势，这也是今天投资者对FDA这个决定反应积极的原因。但是PCSK9抑制剂无论从安全性还是LDL疗效，直至潜在心血管收益都比ETC1002明确很多，ETC1002如何竞争令人关注。