杨森、韩美和平分手

【新闻事件】：今天强生旗下杨森制药宣布将GLP/GCP受体双激动剂HM12525A（强生编号JNJ-64565111）的全球权益退回给合作伙伴韩美。据韩美宣称这个产品在两个二期临床减肥效果不错、但降糖水平没有达到杨森的预期值，而强生说生产是更大的问题。杨森2015年以总值9.15亿美元收购了这个产品，虽然韩美不需退回杨森的1.05亿美元首付、但8亿里程金是泡了汤。韩美今天下滑27%。

【药源解析】：糖尿病和肥胖是现在威胁人类健康最大的一类疾病，是其它很多慢性病的风险因素，据估计全球12%的医疗花费用在糖尿病治疗上面。现在市场上有十几类降糖药，但GLP激动剂以其独特全能型疗效正在成为糖尿病领域的巨无霸。GLP激动剂是唯一即可以高效降糖也可以高效减肥的新药，而糖尿病和肥胖几乎伴行、一石二鸟有着很大市场优势。GLP激动剂是唯一既可口服、也可以长效注射的降糖药，也是除了SGLT2抑制剂外唯一显示心血管收益的糖尿病药物。GLP药物的另一个主要优势是血糖依赖降糖，所以低血糖事件罕见。

GLP药物虽好但这个市场的座次已经基本排好，诺和诺德的索玛鲁肽以其全面、扎实技术将成为绝对主力。礼来的Trulicity是个主要竞争者，但其它GLP药物要想有一席之地将需要付出巨大努力，葛兰素的长效GLP药物Tanzeum已经在两年前退市。要想威胁索玛鲁肽需要有GLP以外活性，引入其它代谢荷尔蒙活性是近年来的一个趋势、如另一个incretin（胃肠分泌胰岛素的缩写）GIP。礼来的GLP/GIP双激动剂（也称twincretin）tirzepatide（LY3298176）在一定程度上验证了这个假说，在二期临床每周注射15毫克患者HbA1C下降2.4%、体重下降11.3公斤，疗效不凡。但是这个剂量副作用太大，现在礼来正在探索最佳剂量和剂量爬坡路线。

胰高血糖素(Glucagon)是另一个糖代谢荷尔蒙，因为促进糖元降解所以可以快速增加血糖浓度。胰高血糖素可以用于治疗严重低血糖，其受体（GCPR）拮抗剂也曾是个糖尿病药物靶点。但后来发现长期使用胰高血糖素可以降低动物体重，可能是与其脂肪代谢功能有关。所以GLP/GCP双激动剂的设想是这个双功能药物可以平衡GLP降糖和GCP降脂功能，动物实验显示确实可以降低体重和血糖、并增加瘦素敏感度（肥胖患者通常对瘦素耐受）。除了杨森和韩美现在还有6、7个其它GLP/GCP双激动剂在不同研发阶段。诺和诺德甚至有一个GLP-1R/GCGR/GIPR三激动剂 MAR423进入临床研究。这几个荷尔蒙序列比较类似也令双/三激动剂设计比较容易。

韩美与赛诺菲在GLP领域业有较深合作，主打产品efpeglenatide去年开始两个三期临床。去年罗氏与韩美开始一个泛RAF抑制剂的合作开发。韩美过去10年向西方主要药厂输出了不少临床在研产品，但遗憾的是结果好的不多。今年年初礼来终止了与他们的BTK合作，在此之前与BI合作针对T790m变异的三代EGFR抑制剂olmutinib因三起严重皮肤毒性而终止临床开发、轰动一时。但BI对韩国创造的信心未受影响、也没有怀疑双激动剂策略，两天前以4000万美元首付、8.3亿潜在里程金与另一家韩国制药企业Yuhan合作开发GLP/FGF21融合蛋白用于NASH。这些产品创新程度高，无论来自韩国还是美国成功率都很低。

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