Kras腹背受敌

【新闻事件】：昨天肿瘤四大恶人之首Kras遭受双重打击。先是Revolution Medicine获得1亿美元资助开发SHP2别构抑制剂RMC-4630，接着诺华宣布将与Mirati合作开发G12C变异Kras抑制剂MRTX849与自己SHP2别构抑制剂TNO155在实体瘤的组合疗法。Mirati将负责临床开发、诺华将无偿提供TNO155，二者将共同承担临床开发费用。这个合作为非排他合作，具体细节没有公布。

【药源解析】：RAS是所有肿瘤中最常见的变异致癌基因，而Kras则占了85%。制药界早就要铲除这个恶黑势力，无奈Kras乃是最难成药靶点之一、所以多年来没有进展。一开始只能通过抑制上下游比较容易成药的靶点间接控制Kras通路，但除了BRAF抑制剂外成功的不多。很多现在小分子药物研发的前沿新技术都是以征服Kras为目的，如诱导蛋白降解的PROTAC技术、小分子RNA抑制剂、化学诱导二聚的SMART平台等，DEL的最终价值也要看能否帮助攻克RAS这样靶点。但这些技术自身都有很多细节需要时间搞清楚，直接挑战Kras这样的高手有点力不从心。

最重要的突破来自相对传统的不可逆抑制剂。Kras有一种变异是G12C，占肺癌和直肠癌的10-15%、是个不小的人群。用共价化合物与蛋白表面半胱氨酸形成化学键不是什么新鲜概念，BTK和三代EGFR抑制剂的成功已经令这个策略没有太多疑问。Kras的晶体机构早就已知，表面除了GTP结合腔没有什么其它的着力点。把GTP类似物加上一个亲电基团去抓边上的G12C是个合理的思路，但这条路径证明并不可行。2013年Kevan Shokat用了一个不同的策略，即筛选能与G12C选择性反应的片段、而且真找到几个。晶体结构表面这个G12C被烷基化后旁边产生了一个新的结合腔，这是始料未及的。这个重要发现令不少企业加入了围攻G12C的行列，今年ASCO安进的AMG510在G12C变异肺癌产生90%的DCR令整个领域迅速升温。Kras似乎也并非武功深不可测。

Kras是RAS/MEK、RAS/PI3K通路的一个开关，与GTP结合开关打开、如果GTP被Kras自己水解变成GDP则关闭。以前以为Kras变异就固定在开的位置不再受上游信号的调控和下游的负反馈，但近期研究表明G12C还有GTP水解功能、还需要上游信号的支持增加GTP负载。SHP2正是一个帮助SOS为Kras装载GTP的一个磷酸酶。SHP2本是就是制药界多年要捉拿的致癌基因，但磷酸酶也是一类难成药靶点。说来惭愧，制药界的武功不仅打不过Kras、对保镖SHP2也多年来一筹莫展。2016年诺华用一个聪明的筛选技术找到一系列高活性、高成药性的SHP2别构抑制剂，TNO155就是其中之一、令这个领域有了关键突破。这个突破与别构抑制剂企业如Relay接连受到投资者重金支持有一定关系。

SHP2/Kras组合在临床前已经显示明显的叠加作用，说明Kras变异后确实还依赖SHP2。TNO155和RMC-4630都已经进入临床、最好要显示单方活性，否则开发两个新机理药物组合困难会很大。除了SHP2，RAS通路上已有上市药物可以与G12C抑制剂组合。EGFR在Kras通路的最上游，临床数据显示EGFR抑制剂对Kras变异肿瘤疗效轻微、加上G12C抑制剂可能会增加疗效。PI3K抑制剂也已经上市、并在乳腺癌这样实体瘤显示较好疗效，也可作为组合伴侣。下游的MEK抑制剂也已经进入三期临床，SHP2抑制剂在临床前显示可以阻止MEK抑制剂耐药。Kras现在面临多点打击，制药界有望在近期内铲除这股黑势力。

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