FDA批准抗生素鸡尾酒

【新闻事件】：今天FDA通过优先审批通道批准了默沙东的抗生素组合Recarbrio用于复杂尿路感染（cUTI）和腹腔感染（cIAI）。 Recarbrio是三个药物组合，其中只有亚胺培南是抗生素。其它两个组分西司他丁、relebactam分别为人体肾二肽酶和细菌beta-内酰胺酶抑制剂，作用是延长亚胺培南的半衰期。亚胺培南、西司他丁组合已经是上市药物（商品名Primaxin）。在一个叫做RESTORE-IMI 1的三期临床中，Recarbrio与Primaxin/多粘菌素组合比显示非劣效，但安全性优于后者、尤其是肾毒性。Recarbrio此前获得合格感染药物产品（QIDP）资格，因此也获得优先审批资格。

【药源解析】：Primaxin是2015年95亿收购Cubist获得的产品，Cubist从名字可以看出主要依赖Cubicin，但这个Recarbrio预期也会成为一个较大产品。亚胺培南是默沙东在70年代发现的一个老药，这是当时一类叫做碳青霉烯新型抗生素的第一个产品。因把青霉素的一个硫原子改成碳所以稳定性更好，抗菌谱也更广泛尤其是对革兰氏阴性菌。但随着碳青霉烯的广泛使用耐药菌也逐渐增加，relebactam是很多耐药菌分泌beta-内酰胺酶抑制剂所以可以延长亚胺培南在这些细菌的暴露时间。

革兰氏阴性菌比阳性菌感染更难控制，多粘菌素通常是最后防线。但多粘菌素肾毒性较大，而UTI也包括肾感染、所以可能令多粘菌素更加危险。除了肾毒性、多粘菌素化学结构非常复杂，60年来结构改造进展有限，当然肾毒性也是大家不愿开发这类药物的原因。但对多粘菌素耐药的mcr-1耐药菌已经在美国出现，所以市场急需阴性菌新型抗生素。cUTI/cIAI都是比较难治的感染，抗生素新产品在这两个适应症与老药比显示非劣效都比较难。Tetraphase核心资产、四环素类抗生素Eravacycline曾在cUTI失败两个三期临床。

与其它新药厂家急于推广不同，默沙东警告医生除非万不得已不要用这个现在是最后防线的新抗生素，只有比较确定是对Recarbrio敏感的16种细菌引起的感染才能用。虽然Recarbrio价格尚未公布，但这样厂家自捆手脚的产品显然难以带来丰厚回报。这也是现在大药厂纷纷退出抗生素领域的原因，诺华去年成为最新一个退出抗生素研发的大药厂。即使还在抗生素领域的药厂可能也不是全心全意开发新型抗生素，默沙东10年前发现一类叫做平板霉素的新型抗生素，后来没了下文。去年罗氏发现一个SPase抑制剂G0775，不知前景如何。除了商业模式缺陷抗生素也有一些其它技术障碍。细菌基因组很小，可利用靶点不多、现在低悬靶点已经所剩无几。天然产物曾是抗生素最主要来源，但这个领域研究现在是门前冷落。合成化合物与经过数亿年筛选的天然抗生素不同、进入阴性菌困难，即使靶点活性好杀菌效果也欠佳。开发链不完整、整个研发机器磨合欠佳令新型先导物无法得到有效开发。

根据世界卫生组织估计现在每年有70万人死于耐药菌感染，对所有抗生素都耐药的感染即使在发达国家都已经出现，今年一个叫做C.auris的超级耐药真菌感染也在美国引起恐慌。超级耐药菌兵临城下用一个上市40多年、已有耐药菌老药为核心的组合迎战有点不太匹配，不是什么东西破损了都能用胶带修好。Recarbrio好比一条穿了40年的裤子，虽然已经到处露窟窿但因为买不到新裤子也只能打上两块补丁去工作面试这样重要场合。这肯定不是长久之计，世界需要新机理抗生素。

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