平台药物陷阱：Nuplazid精分三期临床失败

【新闻事件】：昨天Acadia宣布其5HT2A反向激动剂Nuplazid在一个叫做ENHANCE的三期临床失败。这个试验招募396位中重度精神分裂患者，分别在标准疗法背景上使用6周Nuplazid和安慰剂。结果两组患者在阳性、阴性总评分（PANSS）无差异，错过一级终点。Nuplazid在事先设定的阴性症状分值这个二级终点显著优于安慰剂组，但因一级终点错过这个终点只能作为探索性疗效。Acadia还有一个专门针对阴性症状的三期临床Advance有望年底结束，另有失智相关躁狂、重症抑郁三期临床试验在进行中。

【药源解析】：Nuplazid已经在2016年被批准用于帕金森相关躁狂、去年销售2亿多美元。50%帕金森患者有并发躁狂症状，在Nuplazid上市前无任何批准药物、所以Nuplazid获得FDA突破性药物地位。老药氯氮平被经常标签外使用，但副作用严重。Nuplazid是高选择性5羟色胺受体2A亚型反向激动剂，但没有多巴胺受体活性、因此没有其它精神分裂药物的不自主运动副作用。Nuplazid增加头晕引起的摔倒事件，这对老年人来说是个严重副作用。另外Nuplazid因在临床试验中发生患者死亡事件所以有黑框警告。

平台药物是现在制药界追求的一个相对稳定盈利模式。某些机理如TNF、PD-1因为在多种疾病发生中都起关键作用，所以靶向这类靶点的药物可能在多个适应症显示优异疗效。扩展适应症显然比发现新靶点要容易一些，但前提是这个机理确实在多种疾病中有重要作用。中枢疾病的机理通常十分复杂，一个适应症的成功不代表其它相关适应症也同样有效。Nuplazid说是5HT2A反向激动剂，但5HT2A反向激动剂并不罕见、很多已有精分药物也有这个活性。Nuplazid虽然选择性更高，但副作用并不小。去年CNN报道一个非盈利机构发现Nuplazid上市不到一年已有244位使用该药物患者死亡，虽然FDA说不需要比黑框警告更严格的限制、但也不是什么好消息。疗效方面Nuplazid做了三个三期临床试验，但只有第三个成功、说明这个药物疗效十分有限。这个成功的三期临床也显示了安全性隐患。91位使用Nuplazid的病人中有5人发生严重不良反应，其中一人死亡，而真正完全应答的也只有7人、净收益有限。

把疗效一般、治疗窗口有限的药物作为平台药物在机理复杂的中枢神经领域开发显然风险极大，这不仅消耗大量开发成本、而且也增加医生对这个产品已有标签的怀疑，甚至有人提议撤市这个产品。精分本身也是个非常难治的疾病，尤其是阴性和认知症状改善、任何药物失败都不算意外。这些中枢疾病不仅机理复杂、大规模基因相关分析找不到关键致病基因，而且基本都是人类特有疾病、动物模型非常不可靠。不仅新机理药物寥若晨星，对已有药物的继续优化都难度很大，如昨天Intec的AP-CD/LD虽然改善活性药物PK但并未转化到疗效、今天Marinus的加奈索酮虽然只比Sage的产后抑郁药物Zulresso多一个甲基但因为改成口服而在二期临床失败。CNS已经成为考验新药研发技巧的最严格考试。

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