Opdivo进军一线肺癌受阻

【新闻事件】：昨天施贵宝公布了其PD-1抗体Opdivo在一个叫做Checkmate-227的三期临床试验结果。这个试验共招募2200位未经治疗的晚期NSCLC患者，第一部分比较Opdivo/Yervoy组合（也叫NIPI组合）与化疗在PD-L1>1%患者的OS区分，结果NIPI组合比化疗显著延长OS、但具体数字没有公布。在第二部分Opdivo与化疗组合并未比化疗延长非鳞癌患者的OS（19对16个月）、错过试验终点。这个消息令施贵宝昨天收盘后一度下滑3%，但今天因为第二季度财报公布上扬5%。

【药源解析】：PD-1竞争的最主要战场是肺癌一线，这个领域默沙东凭借一系列精准设计的临床试验已经遥遥领先。PD-L1高表达使用K药单方、低表达使用K药/化疗组合都已是标准疗法，鳞癌、肺鳞癌K药也都有覆盖。NIPI组合在PD-L1阳性患者击败化疗已经意义有限、只是个安慰奖，因为K药单方已经凭借KN042数据占领了这块市场。尽管Yervoy用的是低剂量、但除非大幅度延长OS否则没有必要加入一个毒性较大的新组分。当然KN042也是有点投机取巧，虽然在整个PD-L1>1%人群击败化疗、但收益完全来自PD-L1>50%的高表达人群。只是这部分人群收益很大，所以即使有PD-L1弱阳性患者稀释也达到统计显著区分。CM227详细数据公布后可以看看NIPI组合是否也靠的是PD-L1高表达人群，如果较低表达人群收益显著或许还有一定竞争力。

所以真正能令Opdivo在一线肺癌有一席之地的是第二部分与化疗组合的疗效，这个失败令O药在肺癌失去大半江山。施贵宝说O药/化疗组合与其它IO/化疗组合的生存期一致，言外之意未能击败化疗是因为化疗进展后使用了PD-1药物。尽管CM227进展后不允许交叉用药但在很多国家PD-1药物已经是肺癌二线的标准疗法，所以交叉用药理所当然。另外当年K药的KN189试验允许进展交叉用药依然击败化疗，而CM026的亚组分析显示Opdivo单方在PD-L1高表达人群也无生存优势。所以O药在NSCLC疗效略逊一筹可能是最根本的原因。

CM2277是一个设计复杂的临床试验，最早设计是比较NIPI组合在PD-L1高表达和低表达两个人群与化疗比较的PSF和OS。但施贵宝中途改变了试验设计，一是把整个人群重新按TMB划分成高低两组，另外加了Opdivo与化疗组合与化疗对比的第三组。试验一级终点则改成NIPI与化疗在高TMB组的PFS差异和PD-L1高表达人群的OS差异。这些改动令很多专家质疑其合理性，PFS与OS根据不同生物标记分层、TMB的临界值选择也缺少足够根据。虽然NIPI在TMB人群PFS击败化疗但今年施贵宝宣布放弃根据这个数据申请上市，说明FDA也不完全认同这部分数据。两年前施贵宝放弃通过加速审批通道申请NIPI进入一线肺癌、估计应答率不是很惊艳。

PD-1药物对晚期肿瘤治疗产生了颠覆性影响，但影响最大的还是肺癌。不仅应答率较高、比标准疗法改进较大，而且肺癌本是也是发病率较高的肿瘤。K药作为一线药物令患者5年生存率达到23%、PD-1高表达患者更高达30%，这是罕见的疗效。虽然几个PD-1药物获得二线肺癌标签，但因为K药和罗氏T药已经用于一线、进展后再使用其它PD-1药物的几会就有限了，所以其它PD-1药物都在努力进入一线。除了T药/阿瓦斯汀/化疗也已经获得这个标签，施贵宝、阿斯列康都有PD-1/CTLA4/化疗三药组合在三期临床中。这两家此前都被自家的CTLA4耽误的不轻，不仅CM227和Mystic耗资巨大、更重要的是机会成本。几年过去，景物依旧、人事全非，一线肺癌已经不是三年前的情况。

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