CDK4/6抑制剂显示OS优势

【新闻事件】：今天诺华公布了其CDK4/6抑制剂Kisqali与氟维司群联用在一个叫做Monaleesa-3的三期临床中期分析结果。这个研究招募726位绝经后HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，结果在氟维司群背景上加入Kisqali著延长患者生存期，具体数据将在稍后的学生会议公布。去年ASCO公布这个试验的PFS数据显示Kisqali与氟维司群组合显著优于氟维司群（PFS 20.5对12.8个月）。此前Kisqali与氟维司群联用在绝经前HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的MONALEESA-7试验中也显示了OS优势。前两天礼来的同类药物Verzenio与氟维司群联用在类似人群（包括绝经前、绝经后患者）的MONARCH 2试验中也显示OS优势。

【药源解析】：HER2阴性、HR阳性是绝经后乳腺癌患者的主要类型（~60%），CDK4/6抑制剂是这个~100亿美元市场的一个关键新产品。CDK4/6个很老的靶点，辉瑞的Ibrance早在2001年就合成了，但直到2009年才进入二期临床，中间经历了很多重磅药物都经历过的沟沟坎坎。CDK4/6抑制剂早期没得到重视因为当时这个机理与其它众多抗癌靶点比在临床前没有显示太大优势，早期CDK药物选择性不好也令这个机理背上毒性大的恶名。但辉瑞在二期临床确证机理后引发高速竞争，Verzenio为了赶时间是从一期直接跳到三期临床、诺华也全速开发Kisqali。G1有一个同类药物G1T28准备用于降低化疗对骨髓和免疫系统损伤。

Ibrance第一个上市与来曲唑联用用于HER2阴性、HR阳性人群一线、与氟维司群联用用于二线治疗，成为这个机理的领头羊。但到目前为止Ibrance只显示能显著延长PFS、在几个二、三临床试验中均错过OS终点，去年在同样二线人群与氟维司群联用的PALOMA-3试验中以微小差距错过统计显著区分。另一个主要靶向新机理、PARP抑制剂在BRCA变异乳腺癌也尚未显示OS优势，一度令人质疑这些新机理好看不好用。最近Kisqali和Verzenio先后在绝经前、绝经后人群显示生存优势可能改善支付部门对这类新药的态度。尽管老大哥Ibrance是唯一没有OS优势的CDK4/6抑制剂，但目前仍占有这个市场的大部分份额。上个季度Ibrance销售达到12.6亿美元，而Kisqali和Verzenio都只有1亿多一点，显示了首创药物在竞争中的重要优势。但是现在支付部门对价值的要求日益增加，凭借OS数据、都将肿瘤作为核心业务的诺华和礼来将开始蚕食辉瑞在CDK4/6的领地。

除了乳腺癌CDK4/6也可能在其它肿瘤治疗中有一定贡献。动物实验显示Kras变异肿瘤细胞失去CDK4/6后增殖受阻，但野生Kras肿瘤细胞无此现象。虽然Verzenio两年前在NSCLC未能击败EGFR抑制剂特罗凯，但最近Kras和SHP2的进展可能催生这些机理与CDK4/6的组合研究。CDK4/6抑制剂可以上调PD-L1表达，这些药物与PD-1药物的协同效应也有报道。发现一个有效新机理非常不容易，厂家有义务榨干其全部价值以保证最多患者从中收益。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★