Deciphera公布胃肠道间质瘤三期临床阳性结果

【新闻事件】：今天Deciphera公布了其泛KIT/PDGFRα抑制剂ripretinib在胃肠道间质瘤（GIST）的一个三期临床顶级分析结果。这个名为INVICTUS的试验招募129位多种激酶抑制剂（imatinib, sunitinib, regorafenib）进展后GIST患者，结果ripretinib比安慰剂显著延长PFS（6.1对1.0个月）、达到试验一级终点。关键的二级终点ORR为9.4%（安慰剂组0%），但未达到统计显著。两组OS分别为15.1和6.6个月，但因ORR区分未能达到统计显著所以失去分析意义。今天Deciphera股票上扬112%。

【药源解析】：GIST虽然是最常见GI肿瘤，但这是个相对罕见肿瘤，美国每年有4-6千患者。GIST最常见的肿瘤驱动基因变异是cKIT的多种变异，80-90%患者有这类变异。一线治疗是神药格力卫，这个药物本来是作为高选择性Abl抑制剂开发用于慢性白血病，后来发现有cKIT活性增加了GIST标签，所以所谓高选择性抑制剂只是没发现新适应症之前的说法。Ripretinib不仅抑制各种变异cKIT、还抑制另一个变异增长因子受体PDGFRα，有这个变异的患者通常对格力卫不敏感。

Deciphera的技术平台是所谓的switch control抑制剂，即抑制激酶从失活构象到活性构象的转化。激酶都有一个激活区，这个区需要改变构象（通常是该激酶本是被磷酸化后）才能有催化活性。Deciphera说他们是唯一有与激活区结合抑制剂的平台，所以抑制剂可以抑制多种KIT变异。但是这个说法似乎值得商榷。蛋白催化功能确实依赖这个激活区的构象变化，但是这只是诸多必要条件之一。激酶要完成磷酸化反应还需要其它条件、缺一不可，与ATP竞争的传统激酶抑制剂如果阻止ATP参与反应同样无法生成产物。当然可能激活结合腔变异较少、所以比较广谱。

这个INVICTUS试验的ORR只有9.4%但PFS大胜安慰剂有点出人意料，竞争对手Blueprint 同类药物Avapritinib的ORR为22%但PFS只有 3.7个月。这个试验是作为4线以后药物使用，是个~2100人的市场。现在Ripretinib还有一个作为二线药物与辉瑞苏坦头对头比较的Intrigue试验在进行中，这也是一个2000多人的市场。Ripretinib在二线的ORR为6.8%、PFS为5.5个月，大胜苏坦的可能性较小。激酶抑制剂因直接阻断细胞增长过程所以见到短期应答相对容易，这在当前监管部门重视早期疗效的环境下相对有利、另外激酶抑制剂的优化路径相对清晰，所以是投资者喜欢的领域。但长期使用耐药不可避免，虽然通过不断打补丁解决但不如免疫疗法的长期疗效。遗憾的是IO优化路径模糊、早期不太容易观测到疗效，吸引的是另一类玩家。

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