降脂当如evinacumab

【新闻事件】：今天再生元宣布其ANGPTL3抗体evinacumab在一个三期临床显示强力降脂疗效。这个叫做ELIPSE HoFH的临床试验招募65位纯合家族性高血脂症患者（HoFH），在已有疗法背景上（包括他汀、PCSK9抗体、依泽替米贝等）加上evinacumab比安慰剂进一步降低49%的LDL。用药组有47%患者达到100 mg/dL的健康阈值、而安慰剂组只有23%患者达到这个水平。HoFH是一个罕见遗传疾病，患者的PCSK9、LDLR、或APOB基因的两个拷贝都发生变异。美国、欧洲各有约1300患者，evinacumab峰值销售约在2-4亿美元。

【药源解析】： 家族性高血脂并不罕见，但HoFH十分罕见、发病率约百万分之一。这个人群心血管疾病风险很大，很多人未成年就有动脉硬化症状。ANGPTL3是一个脂代谢调控蛋白，是降解脂三醇（TG）的酯酶抑制剂、还间接影响胆固醇转运，所以evinacumab既降低TG又降低LDL-C。ANGPTL3变异人群LDL-C水平很低，心血管风险也显著低于正常人群。今年成立的Verve Therapeutics准备用CRISPR技术人工诱导这个基因变异以降低心血管疾病风险。CRISPR今年才进入罕见病的临床试验，Verve就准备用这个技术治疗心脏病，可见对ANGPTL3这个靶点信心非常大。

Evinacumab前年在一个四名HoFH病人参与的一期临床中与标准疗法联用多降低55%的LDL-C和70%左右的TG，因此获得FDA突破性药物地位。除了今天这个HoFH三期，这个药物还在严重高甘油三脂和高胆固醇的二期临床开发中。降血脂（主要是LDL-C和TG）在控制心血管疾病中的作用已有大量数据支持。不仅他汀药物在多个大型临床试验中显示降低心血管风险，两个上市的PCSK9抗体也先后在临床显示15%左右的心血管收益。老将依泽替米贝一直被质疑无功受禄，5年前的IMPROVE-IT试验结果显示在辛伐他汀背景上也进一步降低心血管风险，虽然疗效轻微未能获得标签扩展。除了LDL-C，去年Amarin降甘油三脂的鱼油制剂Vascepa出人意料地在REDUCE-IT比安慰剂多降低25%心血管事件、多降低20%死亡风险。尽管安慰剂惰性不足（矿物油）但业界认为该产品心血管收益是肯定的。Evinacumab同时降低LDL-C和TG所以可能收益更大。

再生元是当今生物制药研发水平价高的企业，不仅上市了重磅眼科药物Eylea、与赛诺菲的合作被认为是制药史上最高效的战略合作之一，导致了湿疹药物Dupixent、PCSK9抗体Praluent、 和IL6抗体Kevzara的上市。二者的IL33抗体REGN3500 (SAR440340)、CD3/CD20双抗REGN1979也早期疗效相当不错。再生元虽然在PD-1竞争中起跑不利，但Libtayo在第一个适应症CSCC产生47%的应答率、高于恶黑以外的所有其它适应症。这两天再生元好事连连。昨天FDA批准了Eylea的预充注射器，埃博拉药物REGN-EB3则令轻度感染者的生存率提高到94%、这个药的开发只用了6个月。这些业绩展现其研发部门的深厚功力。

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