FDA批准罗氏泛组织抗癌药Rozlytrek

【新闻事件】：今天FDA批准了罗氏的泛组织抗癌药Rozlytrek（通用名Entrectinib）用于ROS1阳性转移非小细胞肺癌和所有NTRK融合实体瘤（12岁以上）。这个加速审批是根据STARTRK-1 、STARTRK-2、ALKA-372-001、STARTRK-NG等一二期临床结果。在ROS-1阳性NSCLC患者中Rozlytrek产生78%应答率、颅内应答率为55%。在10种NTRK融合实体瘤Rozlytrek产生57%应答率、其中1/4为CR。Rozlytrek此前获得FDA突破性药物和加速审批资格。

【药源解析】：这是继Keytruda和另一个NTRK融合抑制剂Vitrakvi之后FDA批准的第三个泛组织抗癌药物。Rozlytrek是由Ignyta开发，2017年被罗氏以 17亿美元收购。Rozlytrek两个月前已经在日本上市，成为第一个在日本上市的泛组织抗癌药物。ROS1和NTRK融合都相对罕见，占实体瘤的1%。但是有这些融合的肿瘤通常过度依赖这些信号通路，所以抑制这两个蛋白应答率很高。Vitrakvi的总应答率达到80%，去年成为第一个按泛组织药物开发成功上市药物（Keytruda并不是按泛组织药物开发的）。

遗憾的是这类药物在个别罕见肿瘤应答率更高，但使用将主要在基因检测最普及、发病率最高但应答率较低的常见肿瘤，并不能物尽其用。这个审批是通过AA通道，理论上上市后要通过对照试验确证生存优势。但因同一变异基因驱动肿瘤因在不同组织受表观遗传、伴随变异基因、外排泵表达等影响不同，加上不同组织肿瘤标准疗法的差异，这几乎是不可能完成任务。Rozlytrek的主要卖点是中枢暴露较高、对脑转移活性更好，而ROS阳性肺癌中枢转移率较高、约为40%。NSCLC的基因检测已经常规化，所以ROS阳性患者可以较快发现。但相对罕见NTRK阳性肿瘤的基因检测并不普及、尤其在偏远地区，加上本来就是第二个上市、所以这个适应症市场阻力较大。

泛组织药物这个新生事物催生泛阶段成功企业。Vitrakvi由Array发明、Loxo发现、拜耳则获得销售权。Loxo去年被礼来80亿收购，Array则今年被辉瑞110亿美元收购。Rozlytrek虽然精准靶向ROS/NTRK融合、是精准医学的成功，但是这个药物抑制激酶并不精准，除了高强度抑制ROS、NTRK、ALK还在较低浓度抑制若干其它激酶。低选择性不仅增加毒副作用可能，更重要的是脱靶活性可能带来早期假阳性结果令整个项目误入歧途。当然如果成功这些风险都没人追究了。虽然脱靶活性成功变成新适应症的事情也时有发生，如格力卫作为Abl抑制剂上市用于CML后又因为KIT活性获得GIST标签、Jardiance作为糖尿病药物上市现在可能增加心衰标签等，但象Rozlytrek同时获得ROS和NTRK两个标签的例子非常罕见，据我所知这是第一个。开发针对一个适应症的高选择药物已经非常困难，用一个新分子药物同时解决两个适应症是个了不起的药物化学成就。

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