SGLT2抑制剂：被降糖耽误的心衰药物

【新闻事件】：今天阿斯列康宣布其SGLT2抑制剂Farxiga（通用名dapagliflozin) 在一个叫做DAPA-HF的心衰三期临床试验中达到一级终点。这个试验招募4744位左心室射血不足心衰（HFrEF）患者，在标准疗法背景上比较Farxiga与安慰剂对心衰死亡和心衰住院的影响，结果Farxiga比安慰剂显著改善这个复合终点、区别达到统计显著并具有临床意义。这是SGLT2抑制剂在前瞻性试验中首次显示心衰疗效，但具体数据要在以后的学术会议公布。除了Farxiga，礼来和BI的同类药物Jardiance的几个心衰试验也很快就会结束。

【药源解析】：心衰是一个机理复杂的常见大众病，全球约有患者6400万。心衰多年没有新药上市，一个有较强机理支持的新药是诺华的松弛素类似物Serelaxin、但在第一个三期临床成功后失败了第二个三期，未能上市。倒是诺华的降压复方组合Entresto成为20年来第一个上市的心衰药物，但今年在更难治的HFpEF未能显示疗效。SGLT抑制剂虽然作为糖尿病药物开发、也显示一定降糖功能，但今天这个试验包括60%非糖尿病患者、所以疗效并非来自降糖。

SGLT-2抑制剂通过抑制葡萄糖在肾小管重吸收而降低血糖，这与胰岛素增敏剂相比被认为是简单粗暴的降糖方法、所以早期并不被业界看好。后来的临床数据证明SGLT-2抑制剂的疗效和其它口服产品差不多，但有泌尿系统感染隐患。SGLT首创药物是强生的坎格列净、Farxiga是第二个同类药物，本来是与施贵宝合作开发、后来施贵宝把糖尿病业务卖给AZN。礼来和BI的Jardiance排在第三，更不看好、还因为生产问题拖延了申请。礼来从第四个上市的DPP4抑制剂linagliptin体验到弯道超车的困难，所以痛定思痛开发Jardiance采取了比较大胆的策略、把CV安全性试验改成CV收益试验，结果令Jardiance成为第一个显示心血管收益的降糖药物。这个数据令Jardiance后来居上成为SGLT2家族老大，现在销售是坎格列净和Farxiga 的总和、虽然这两个药物后来也显示类似心血管收益。

仔细分析SGLT2抑制剂的心血管收益发现这个收益主要来自心衰风险的下降，而且收益从用药开始就出现、几乎可以肯定与降糖无关。心衰也是巨大的医疗需求、并且没有真正新机理药物，所以几个主要SGLT厂家都开始了心衰药物的三期临床、包括在多年无新药上市的HFpEF人群。当然这些前瞻性试验也不是没有风险、因为回顾性分析结果并非总是可靠，所以今天这个结果是心衰治疗的一个了不起的进步。除了心衰、SGLT抑制剂还在慢性肾病（CKD）治疗中显示一定疗效，CKD也是患者众多、新药缺乏的未满足医疗需求。简单把葡萄糖从尿中排出有如此众多意外疗效是业界始料未及的，而到底是哪块云彩下的雨现在还不是很清楚。

历史上临床偶然发现药物新用途并不罕见、但多依赖临床医生的细心观察。根据靶点设计的高选择性现代药物意外发现重要新适应症的例子却不多见，有趣的是除了SGLT抑制剂、另一类降糖药GLP激动剂也能降低心血管疾病风险，但主要是降低心梗、机理可能也不一定因为降糖。这两类糖尿病药物无心插柳柳成荫要归功于市场竞争压力。10年前极少有人愿意做心血管收益试验，因为成本很高、成功率较低。而且市场竞争也不需要这个收益，糖尿病药物只要显示能安全降糖就基本会得到医生的认同，如几个DPP4抑制剂都在万人试验中显示无心血管风险。但拥挤的糖尿病药物市场迫使厂家标新立异，而大规模临床试验摆脱了对医生细心观察的依赖。当然作为一个模式从万人试验中寻找新适应症不一定可持续，但深挖和二次开发已知机理仍是新药开发的一个重要前沿活动。

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