AZN免疫疗法组合高变异肺癌人群失败

【新闻事件】：今天阿斯列康宣布其PD-L1抗体Imfinzi与CTLA4抗体tremelimumab组合在一个叫做NEPTUNE的三期临床失败。这个试验招募955位未经治疗的高变异负担（TMB>20）晚期NSCLC患者，结果Imfinzi/treme组合未能击败标准化疗延长患者OS。虽然具体数据需要在以后的学术会议公布，但这个顶级数据已经令Imfinzi在四期一线肺癌治疗无关轻重。

【药源解析】：AZN最近在肿瘤领域好事连连，三代EGFR抑制剂Tagrisso、PARP抑制剂Lynparza、以及最近从第一三共收购的HER2 ADC药物trastuzumab deruxtecan都表现突出。但是他们的IO产业除了Imfinzi在三期肺癌的神来之笔外乏善可陈，但三期肺癌毕竟是个较小人群、另外其它PD-1药物也将蚕食这个市场。从辉瑞收购的CTLA4抗体treme则是成事不足败事有余，先是在被寄予厚望的一线肺癌Mystic、三线肺癌的Arctic试验中败给化疗，后在头颈癌、一线肺癌三期临床失败。辉瑞虽然卖出过不少好东西如PARP抑制剂Rucaparib、HER2抑制剂neratinib、降脂药ETC-1002等，但这个treme是抛对了。

四期一线肺癌是IO疗法的最大市场、是兵家必争之地，现在默沙东已经牢牢控制了这一块市场。施贵宝作为最早同时拥有PD-1和CTLA4抗体的企业自然想利用这个得天独厚的优势，但这个组合（NIPI组合）在关键的CM227试验中只是在PD-L1阳性人群显示OS优势、而K药单方在这个人群已经击败化疗。但是施贵宝发现NIPI组合在高TMB人群无论PD-L1水平高低都比化疗延长PFS，并一度准备依此申请上市。AZN回顾性分析了Mystic试验的高TMB人群也有类似发现，变异负担更高免疫原性可能更大、所以对IO疗法更敏感也有一定道理，AZN据此开始了这个NEPTUNE试验。但和昨天提到的SGLT2抑制剂回顾性分析显示心衰疗效的线索不同，这个TMB人群疗效信号看来只是个噪音。回顾性分析因为没有试验假说限制如同先开枪后画靶子，发现假阳性规律的机会大增。

PD-1和CTLA4是两个关键的免疫应答检查点，阻断两个靶点的单方药物都在晚期实体瘤显示长期深度应答。两个颠覆性药物组合似乎只应该产生更大范围深度应答，常言道三个臭皮匠顶上一个诸葛亮、卧龙凤雏组合就更应当所向披靡了。但遗憾的是虽然组合疗法理论上可能大大增加疗效，但找到有足够治疗窗口组合在技术上难度也极大。开发组合疗法企业CombinatoRx的失败通常被诠释为组合疗法的失败，但这更可能是因为组合疗法的优化和评价更复杂、而不是组合疗法本是无协同优势，毕竟两个一般水平守门员比一个世界级守门员防守点球成功率更高。IO单方药物的优化和评价都还在探索阶段，PD-1/CTLA4组合按照现在技术找到最敏感人群难度极大。这个组合除了小细胞肺癌外几乎百战百败，敝帚自珍也要有限度、AZN和施贵宝应该考虑放弃CTLA4抗体组合而开始新的生活。

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