2019年诺贝尔生理学奖授予英美科学家

【新闻事件】: 今天2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，Dana-Farber肿瘤研究所的William G. Kaelin Jr教授、 牛津大学/克里克研究所的Peter J. Ratcliffe教授、和约翰霍普金斯大学的Gregg L. Semenza教授因发现细胞感知和适应氧气浓度的生物机理而获奖。Semenza教授发现了缺氧诱导因子（HIF1a）、Kaelin 教授发现了降解HIF的VHL、Ratcliffe则揭示了VHL调控HIF的机制，这个应对缺氧的信号系统在所有组织的广泛存在。2016年这三位科学家曾经因这些工作获得有诺奖风向标之称的拉斯卡医学奖。

【药源解析】: 生物体是高度有序的结构，根据热力学原理维持这样复杂有序结构必须有能量持续输入。地球上的能量依赖植物从太阳能到化学能的转化，而氧气是释放碳氢化合物中化学能的主要帮手。从维持城市正常运转到维持细胞新陈代谢都离不开氧化反应，当然诺贝尔他老人家当年发家致富也是靠的氧化反应。细胞中氧气消耗如同城市耗电是细胞状态的一个重要指征，和高速发展城市耗电量超常类似肿瘤组织因盲目扩增经常导致缺氧。正常细胞的氧气水平与大气中氧气水平比较接近，氧气浓度太低会引起细胞死亡，氧化活动过于活跃也会产生过量对细胞有害的氧自由基ROS。所以如果氧气水平异常细胞一是需要有检测技术、二是需要有应对措施。

HIF就是一个应对缺氧压力的关键转录因子。其中alpha片段在正常供养环境下浓度较低，因为这个蛋白被一个叫做PHD的酶羟基化后被E3链接酶如VHL识别后被泛素系统快速降解。在缺氧环境下羟基化速度下降、降解速度也随之下降，导致HIF功能增加、增加很多蛋白如EPO的表达。但和任何重要机制一样，HIF也会被肿瘤组织利用。除了缺氧外其它机理也可以激活HIF通路、如PI3K过度活跃。很多实体瘤HIF通路活性异常，导致微血管生成增加、细胞增生、分化失控。其中最明显的是RCC，有90%的RCC缺失一个叫做VHL、导致HIF降解放缓。一个叫做VHL疾病的罕见病患者天生缺失部分VHL功能，肾癌风险高于正常人群。但HIF生物过程相当复杂，在其它肿瘤的功能可能相反，甚至在同一肿瘤如肺癌过高、过低表达HIF2都促进肿瘤增长。

虽然HIF发现只有20几年的历史，但调控这条通路已经被用于多种疾病的治疗。今年默沙东以10.5亿首付、11.5亿里程金收购Peloton Therapeutics，获得其小分子HIF-2alpha抑制剂PT2977，将在今年开始肾癌三期临床。除了肿瘤HIF在其它疾病如免疫疾病、心脏病也有重要作用，但这条通路最明显的药用价值是贫血治疗。事实上阿斯列康和Fibrogen共同开发的HIF脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂Roxadustat（HIF稳定剂）去年底已经在中国首先上市用于贫血治疗，这个产品上个月也在日本上市。另外VHL也是最早找到小分子配体的E3连接酶，在PROTAC技术的迅速崛起中起到了关键作用，今年已经有两个PROTAC药物进入临床研究。现代制药工业高度依赖基础研究如HIF因子这样的颠覆性突破，而基础研究的可靠性和可重复性是技术转化的氧气。Kaelin 教授曾说“The main question when reviewing a paper should be whether its conclusions are likely to be correct, not whether it would be important if it were true. Real advances are built with bricks, not straw.”

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