新药与候选新药

这次疫情仍然没有得到显著缓解。虽然采取了严格隔离措施和最大化医疗援助，但新冠病毒依然肆虐。无论科研人员还是普通百姓都希望尽快找到能够控制新冠的有效药物，一个最快的办法就是老药新用、即把已经上市或有人体数据的其它疾病药物借来用于治疗新冠。最近几天看最有前景的药物是吉利德科学为埃博拉病毒开发的广谱抗病毒药物瑞得西韦，一时间庙堂依之为长城、草野望之如时雨。那么这个药成功的可能性有多大呢？

药物在人类疾病治疗中的作用毋庸置疑，所以一般人听到药字自然认为利大于弊。对于上市药物来说这是正确的，但上市药物只是有生物活性化合物或生物大分子的极小部分。现在FDA批准的药物加起来可能还不到2000，而筛选过的化合物和抗体应该在数十亿以上。90%以上进入临床的候选药物以失败告终，究其原因主要是疗效和安全性不行。疗效和安全性其实是相关的两个性能指标，有些时候疗效不行是因为安全性限制无法达到有效剂量，所以新药更准确的评价是治疗窗口、即在有效剂量上有一定安全空间。大多数候选药物没有足够治疗窗口，而只有细胞活性数据的瑞得西韦连候选药物都算不上、因为新冠动物模型数据缺失。

昨天公布的瑞得西韦细胞活性数据是0.77uM，即在一定时间内抑制50%新冠生长的药物浓度。化合物需要多好细胞活性才能成药并无一定之规，因为每个细胞体系的灵敏度和预测性不同、抑制50%病毒增长是否足够也因毒而异。另外药物到了体内还会与血浆蛋白结合、有多少能到肺部这个可能靶标组织未知，直接面对病毒的游离药物要到uM水平有时可能需要很高剂量。因为安全性限制一般小分子药物临床剂量不要超过1克，否则可能有脱靶毒性。考虑到药物分布、蛋白结合、内源性配体竞争等因素反推一般药物在体外细胞或蛋白的活性应该在nM水平，这个数值也可以通过动物实验有效剂量的组织暴露浓度验证。当然这个规则有不少例外。

针对各种靶点有~1uM活性的化合物有很多，但只有极个别能成为药物。昨天一位业界人士说找到uM水平化合物只能作为小组会报告进展，远不足以向社会通报。作为一个随机对照，昨天公布的数据包括一个抗疟老药氯喹、也有1uM抑制新冠活性。如果筛选更多化合物很可能找到比瑞得西韦活性更高的化合物，但依然大概率短期内找不到药物，原因是活性只是药物诸多性质中的一个、还有很多其它性质需要优化。瑞得西韦在埃博拉的细胞模型活性在两位数nM水平，但在临床试验中与无药历史对照类似、疗效低于同实验的两个抗体药物。同样剂量下在活性弱10倍的新冠病毒临床按理说会更弱。

当然这个药物可能在肺的分布更多、或新冠只需要抑制20%即可被患者免疫系统控制，所以也不一定就肯定失败。但是这些假说需要实验验证，这正是瑞得西韦所缺乏的。同时还需要的是瑞得西韦在动物体内抑制新冠的能力和是否现在没想到的副作用，以前SARS曾有体内抑制反而增加病毒数量的报道。瑞得西韦矮子里拔将军最可能有效不等于就应该马上上临床试验，大概率现在所有线索都无法成药。药物是我们的好朋友、但一个化合物成药之前我们要假设它是我们的敌人，不能把国统区戴眼镜的都当成余则成。大役当前控制疫情是压倒一切的任务，发现新药和新知识都要从长计议。

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