城门再度失火，池鱼泰然自若

【新闻事件】：今天WashU的科学家公布了一个叫做DIAN-TU的阿尔茨海默症二/三期临床试验顶层数据。这个试验招募490位显性遗传阿尔茨海默氏症患者（ADAD），分别使用礼来的粉状蛋白抗体solanezumab、罗氏的粉状蛋白抗体 gantenerumab、和安慰剂。今天公布的数据来自对194位患者平均跟踪5年、最长7年的观察，结果两个药物都未能改善认知功能，错过试验一级终点。受此消息影响礼来一度下滑5%，但后来反弹仅小幅下滑。已经递交同类药物Aducanumab上市申请的百健则未受影响，以小幅上扬收盘。

【药源解析】：AD是现在威胁人类健康的最严重疾病之一，粉状蛋白则是最有希望的靶点。粉状蛋白不仅是AD最有标志性的病理特征，而且有人体基因学支持与AD发病有关。但目前为止已有四个粉状蛋白抗体失败共九个三期临床，另有四个BACE（beta分泌酶）抑制剂、三个gama分泌酶抑制剂显示恶化疾病。这两个抗体都失败过几个更大的三期临床，solan三年前感恩节的失败令礼来伤了不少元气。但因为这些试验人群不够单一、可能错过最佳介入时间、剂量没有最大化、跟踪时间也较短等因素，所以有了今天这个在ADAD 的长期跟踪试验。

ADAD 只占AD患者的1%，但发病机理相对清楚，是因为三个与粉装蛋白和AD都有关的基因（APP, PSEN1, PSEN2）其中一个变异引起。这些患者几乎注定要得AD，而且最早30几岁就可能发生。好像最初AD的定义是指40岁以下发生认知功能障碍的疾病，后来扩大到所有粉状蛋白异常的认知障碍。这个试验观察时间也比以前的三期临床长不少，平均为5年。虽然不是所有患者都一开始使用了最高剂量，但相当比例患者后来使用了4-5倍起始剂量的这两个抗体药物。这个试验患者介入时间较早，有的尚无任何症状。早期用药、最高剂量、相对单一人群、长时间观察仍未能显示足够疗效令粉状蛋白假说更加雪上加霜。

这个领域唯一成功的是去年百健与合作伙伴卫材的aducanumab高剂量组（10毫克）在Emerge三期临床结果，但也错过两个二级终点、低剂量组错过所有试验终点。另外一个一模一样叫做Engage的三期临床中高低剂量则错过所有试验终点。这些抗体虽然都针对粉状蛋白，但结合位点各不相同，所以每个药物理论上可能效果各不相同。但adu和gante结合位点非常接近、也都与粉状蛋白寡聚体和沉淀结合，今天这个试验结果多少有点城门失火、殃及池鱼的味道。当然这个试验样本较小、可能受噪音影响较大，但也不排除Emerge是个假阳性结果。停摆的时钟一天也有两次时间是对的。

粉状蛋白在AD与瑞得西韦在新冠病毒治疗有一定相似之处，二者都是非常紧迫疾病治疗最有可能成功的药物。遗憾的是疾病不会因为我们已经倾其所有拿出手中最好的药物就举手投降，粉状蛋白已经被多种药物在若干大型三期临床围攻，但现在看即使优化最好的adu也疗效轻微、甚至可能只是个统计噪音。我们当然希望瑞得西韦在新冠病毒治疗中运气更好一点，但是大家要知道药物是非常罕见的物质。在细胞实验有一定活性、在人体有一定耐受性的化合物离安全有效药物还有距离。

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