FDA推迟奥贝胆酸专家组会议

【新闻事件】：今天Intercept宣布其FXR激动剂奥贝胆酸用于NASH新药上市申请的专家组会议被FDA延迟，因为FDA需要更多数据。ICPT说将在下周提供这些数据，所以估计不是太严重问题。这个会议本来定于四月召开，后因新冠推迟到6月9日。FDA说会很快通知具体推迟到哪一天，但原定6月26日的PDUFA估计也要后移，这显然会延迟这个产品的上市。一码线被断球今天ICPT下滑12%、交易量增加3倍。

【药源解析】：NASH虽然是现在最大未满足医疗需求之一，但我们对这个疾病的理解和干预手段探索尚在非常早期。因为巨大市场诱惑最近几年至少有十来个不同机理药物进入临床，但目前除了奥贝胆酸尚无一个在三期临床成功。这些药物如同不知敌人火力的敢死队，虽然失败后甚至都不知道离成功还有多远、但显然是争夺敌人阵地最重要的一步。奥贝胆酸是唯一在晚期临床显示可以改善纤维化的NASH药物，所以尽管疗效一般、并有严重皮肤瘙痒副作用，但多数专家估计这个药上市是没有问题的。

尽管NASH也是严重未满足医疗需求，但与真正需求如新冠感染比较还是有很大区别。如果新冠药物有这个水平疗效估计早就上市了，FDA授权紧急使用的两个新冠药物到目前尚无正式发表RCT结果。奥贝胆酸是个上市药物，已经以商品名Ocaliva上市用于一种叫做原发性胆汁性肝硬化（PBC）的罕见病。如果医生和患者真把NASH当成和新冠一样的严重疾病，他们完全可以标签外使用Ocaliva。但这个产品上市四年去年销售2.5亿，估计标签外使用并不常见。当然NASH完全可能是比新冠更严重的疾病，重症NASH可能比重症新冠死亡率更高。但因为没有媒体的免费、免责标签外推广所以没人注意。根据美国法律厂家不能做标签外推广。

虽然不如新冠受重视，但NASH毕竟也是一个缺医少药的严重疾病，FDA还是希望早点上市一个新药的。FDA在奥贝胆酸关键三期临床REGENERATE开始后将两个一级终点同时达到的高标准降为达到其中任何一个即可，令这个上市申请成为可能。这个试验只有高剂量组奥贝胆酸至少改善一级纤维化患者比例显著高于对照组（23%对12%），低剂量组则未能达到统计显著区分。而另一个终点缓解脂肪肝两个剂量都没有达到。投资者也曾对这个产品充满期待，2014年第一个NASH二期临床成功后股票一天上扬3倍、最高达到462美元/股。现在NASH资产估值有限不是投资者不够热情，而是这些产品确实疗效有限。

奥贝胆酸可以改善纤维化但不能缓解脂肪肝，但有几个药物在二期临床显示改善脂肪肝疗效，其中以GLP激动剂索玛鲁肽和甲状腺beta受体激动剂resmetirom、VK2809效果最为明显。和其它复杂疾病如肿瘤和心血管疾病治疗一样，NASH估计也需要组合疗法。这些功能互补组合是理所当然的第一选择，当然这些药物首先要上市、这些组合也要在临床试验中验证。当然也有急性子如吉利德已经开始三个未上市药物的组合疗法临床试验，这是危险更高的投入。第一代NASH药物都有一些缺陷如Ocaliva的黑框警告、索玛鲁肽的注射使用（虽然有一个口服制剂用于糖尿病），所以将来会有很多改进工作需要做。

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