抗体片段药物重症肌无力三期临床成功

【新闻事件】：今天荷兰生物技术公司Argenx宣布其抗体Fc 片段药物efgartigimod在一个叫做ADAPT的重症肌无力(gMG)三期临床达到一级终点和多数二级终点。这个试验招募167位gMG患者，一级终点是8周MG-ADL分值至少改善两点的患者比例。68%乙酰胆碱受体抗体 (AChR-Ab) 患者达到这个终点，而安慰剂组只有30%患者达到。40%用药组患者症状基本消失，安慰剂组为11%。另一个叫做QMG的分值也是用药组显著优于安慰剂（63%对14%至少改善3点）。Argenx将根据这个结果在今年年底递交BLA申请，今天ARGX上扬36%，公司宣布扩增发行5亿美元股票。

【药源解析】：Argenix还有一个有名的药物是CD70抗体Cusatuzumab，2018年在相对难治的血液肿瘤AML产生92%的ORR，结果强生以3亿美元现金、2亿股权收购了这个产品的开发权。今天这个结果令Efgartigimod成为一个难以超越的同类第一药物，不仅应答率翻倍、而且安全性几乎与安慰剂组一样。后面UCB的Rozanolixizumab、Momenta的Nipocalimab等同类产品要想虎口夺食需要在应答深度和持久性方面有所突破。

最近肌肉疾病中比较广为人知的是DMD、ALS这些遗传疾病，但重症肌无力对于中国读者也并不陌生。其严重性在一些文学作品里有所描述，90年代的《过把瘾》、《永失我爱》等影视作品的主人公都不幸被给与MG待遇。MG是一个罕见自身免疫疾病，估计美国有6万、日本2万患者，因为AChR、MuSK、和其它肌肉神经后突触胆碱受体相关蛋白抗体引起。和多数罕见病一样MG治疗多是标签外使用其它疾病药物，我简单搜了一下只有Alexion 的C5补体药物Soliris是FDA批准用于MG的药物。

但和很多其它罕见病一样，MG的治疗也在逐渐走向循证医学支持疗法，Efgartigimod是最有希望首先上市的新疗法。Efgartigimod是一个IgG抗体Fc片段药物，分子机理是阻断Fc与FcRn受体的结合。人体蛋白一般只有1-2天的半衰期，但IgG抗体因为对抗感染的重要性半衰期可达三周。其中一个机制就是利用FcRn受体减缓IgG蛋白的代谢、延长血浆半衰期，Efgartigimod阻断这个机制所以加速抗体降解、从而缓解自身免疫反应。在另一个极端人体有些蛋白半衰期很短，这令现在的蛋白降级技术如PROTAC药物难度增加，因为这要求PROTAC有效药物暴露时间更长。

抗体药物现在已经成为重磅药物主力、占据了新药市场的半壁江山。由早期单克隆抗体衍生的很多复杂产品也开始进入主流，其中ADC、双特异抗体、免疫毒素等都是热门研究方向。抗体片段结构简单、生产相对容易、酸稳定性较好等优势也成为一个重要方向，其中赛诺菲从Ablynx收购的获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）药物Cablivi(通用名caplacizumab) 已经上市。利用抗体Fc与FcRn受体的性质延长半衰期的策略也已经成功转化，如礼来的长效GLP药物Trulicity就是利用了IgG4抗体的Fc片段。颠覆性新技术的出现令新药多样性迅速增长，很多传统小分子药物无法企及的疾病都有了新疗法。

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