Tagrisso降低83%早期肺癌手术复发风险

【新闻事件】：今天ASCO年会的late breaker摘要公布，阿斯列康公布了其三代EGFR抑制剂Tagrisso（通用名osimertinib）在一个叫做ADAURA的三期临床试验结果。这个试验招募682位I-III期EGFR变异肺癌患者，一级终点为II-III期患者的PFS。结果安慰剂组PFS为20个月、Tagrisso组尚未达到PFS， Tagrisso比安慰剂降低83%复发风险。一个二级终点为所有I-III期患者的PFS收益，Tagrisso降低79%复发风险、说明疗效不是主要来自晚期患者。但另一个二级终点OS尚未达到统计显著区分，令某些业界人士有点失望。专家估计这个产品将成为年销售80亿的超重磅药物。

【药源解析】：ASCO年会的late breaker如同开会迟到的主儿一样，都是一些大腕。ADAURA上个月被独立检测委员会提前两年终止说明是个非常重要的进展，这个试验结果是本年度ASCO的重头戏之一。Tagrisso已经获得EGFR变异四期转移肺癌的一二三线治疗标签，还有一个转移三期肺癌的三期临床LAURA在进行中。今天这个试验结果则进一步将疆土扩展到一期肺癌这个最前沿，可谓普天之下莫非王土。

肺癌是最常见肿瘤，但只有15%左右患者发现时可以用手术切除，所以维持疗法的开发不算活跃。这与检出率较高的乳腺癌、卵巢癌广泛使用靶向维持疗法如HER2、PARP抑制剂有所不同。肺癌广谱化疗维持疗法疗效一般、5年生存率只改善5%左右。但这些化疗即使对于晚期转移肿瘤的治疗窗口都普遍较小，对于维持治疗这种对安全性耐受更差的疾病就更难给很高剂量、间接影响了疗效。Tagrisso靶向变异EGFR、对野生EGFR选择性不错，所以可能比化疗在这个人群治疗窗口更大，这有望通过维持疗法改善早期患者的生存期。

但首先得证明能延长OS。虽然OS优势现在已经有趋势、专家估计两年后可能达到统计显著，但因为进展后再使用EGFR抑制剂可能追平、所以没有OS数据还是一个重要缺陷。Tagrisso虽然比安慰剂更有效预防复发，但安慰剂比Tagrisso更安全、更便宜。另外Tagrisso只用于EGFR变异人群，这要求早期患者也要做基因测试、也增加经济负担，尤其在EGFR变异率较低的西方市场。当然PFS比OS试验更快，从积极的角度讲能让患者更快用上好药，但也有人说这只是厂家更快获利的策略。如果进展后再使用Tagrisso总生存期无差异，多用两年高价、有一定副作用的药物确实值得商榷。

EGFR抑制剂是靶向疗法的一个重要里程碑。虽然EGFR与细胞增长高度相关，但EGFR抑制剂的开发却远没有这个机理描述的这么简单。第一个EGFR抑制剂易瑞沙曾因无生存优势被撤市，后来才发现只在EGFR变异人群有效。肺癌以外的EGFR作用各异，除EGFR抗体在胞外变异的CRC有效、野生EGFR/HER2双抑制剂在HER2乳腺癌有效，EGFR抑制剂在其它肿瘤则几乎没什么活性。

新机理药物发现经常被卡通化，实际过程非常复杂。不仅PD-1药物这种间接杀伤肿瘤的免疫疗法主要依靠运气，即使紫杉醇这样传统细胞毒药物的成功都很大程度上也是撞大运。到目前为止除了紫杉醇骨架只有埃博霉素在一定程度上重复了紫杉醇的成功，其它选择性更高促进微小管聚合机制如Aurora、KSP抑制剂等并无临床疗效，而紫杉醇在当时的动物模型疗效非常平庸。患者要求OS收益无可厚非，但是降低83%复发风险绝不是信手拈来的疗效。

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