NodThera获大药厂B轮融资

【新闻事件】: 今天诺和诺德和赛诺菲等投资者宣布投入5500万美元支持NLRP3企业NodThera。其当家产品NT-0167 是辉瑞NLRP3抑制剂CP-456773的衍生物，正在进行一期临床研究，目标适应症包括NASH、IBD、纤维化等炎症相关疾病。另有一个中枢可及类似物在临床前研究阶段，可针对老年退行性等中枢疾病。NodThera于2016年成立，两年前获得4000万美元A轮融资。

【药源解析】: NLR（Nod like receptor，估计是NodThera名字来源）与TLR、cGAS/STING等通路类似是天然免疫系统的一类重要受体，其中NLRP3亚型研究最为充分。NLRP3在细胞质液感应危险信号后组织其它蛋白共同释放细胞因子、激活免疫应答，是所谓炎症组学的一个关键组分。其中最直接的后果之一是IL-beta、IL-18等细胞因子的释放，CP-456773（又名MCC950）一开始是作为IL-beta抑制剂开发、后来才发现是通过抑制NLRP3起的作用。CP-456773活性不错，但药代性质很差、每天要给药3-4次。据说NT-0167理化性质改善很多，更适合作为慢性病药物。

现在没有发现人体NLRP3失活变异或过低表达，间接说明至少短时间可逆抑制这个受体功能对正常生理影响不大。NLRP3过度活跃与多种病理状态相关、包括肥胖、糖尿病、NASH等，IL-1beta过度分泌也是今年新冠感染的重要病理表型之一。这个靶点影响广泛，但不一定在任何疾病起到特异性关键作用。现在尚无NLRP3抑制剂的临床POC数据，所以到底有没有用、在什么疾病有用还需要长时间研究，可靠生物标记对有目标开发这类药物讲起到关键作用。IL-1beta抗体和IL-1受体融合蛋白都已经上市，但都是非常狭窄的罕见病适应症。诺华的IL1抗体Ilaris虽然在一万患者参与的Cantos试验中降低心血管事件，但标签扩展被拒。有趣的是这个试验发现Ilaris大幅度降低肺癌风险和死亡率，诺华正在进行这个产品的肺癌三期临床。最后一步激活IL-1beta的酶是IL-1转化酶、也叫半胱天冬酶-1，其抑制剂emricasan在NASH临床并未显示疗效，所以NLRP3在NASH效果如何有待观察。

NLRP3是一个迅速走红的热门靶点，2018年罗氏收购了只有临床前资产的Jecure、主要目标是NASH。2019年诺华3.1亿首付、总值16亿收购IFM Tre，获得正在一期临床的NLRP3拮抗剂IFM-2427，这个化合物主要适应症包括NASH、痛风、和动脉硬化。IFM Tre也有一个靶向胃肠和一个可进入中枢的类似物在临床前，适应症分别是胃肠免疫疾病和神经退行性疾病如AD、PD。 爱尔兰企业Inflazome也有Inzomelid 、Somalix两个同类产品在临床阶段，分别针对中枢和外周疾病。

和TLR、STING类似激活NLRP3也可能成为肿瘤免疫疗法。事实上IFM Tre已经开发一个NLRP3激动剂，几年前和STING激动剂打包以3亿首付、20亿里程金卖给施贵宝。虽然某些慢性病NLRP3活性增加，但疾病形成可能需要很长时间，NLRP3激动剂短期治疗或许存在足够治疗窗口。但在肿瘤组织选择性激活天然免疫系统非常困难，今天最早开发STING激动剂的Aduro已经被Chinook收购退出历史舞台。解决这类药物选择性问题可能需要局部给药、或者依赖肿瘤特异性辅助疗法，但都有技术障碍。NTRK、RET这类靶点虽然在某些疾病治疗起到决定性作用但疾病人群通常很小，而NLRP3可能与很多常见疾病发生有关、但在每个疾病的作用不一定都很重要。一方面这类药物可能市场潜力巨大，但另一方面开发难度和复杂性也远高于靶向疗法。Pick your own poison。

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