IL-6抗体三期临床失败

【新闻事件】: 今天再生元、赛诺菲宣布其IL-6抗体Kevzara (通用名sarilumab)在一个重症新冠感染的三期临床未能达到一级终点和主要二级终点。这个试验招募重症新冠患者（需要插管）在最佳辅助疗法背景上加入400毫克Kevzara，结果显示没有可能比安慰剂能改善死亡率。危重患者使用Kevzara无论生存率和出院率和安慰剂比都有一些改善、但区分没有达到统计显著。现在这个药物在美国的试验已经全部停止、包括800毫克剂量，但欧洲的试验还在进行。

【药源解析】: 这个试验的设计是二三期临床合起来做，二期阶段分析显示两个剂量（200、400毫克）在两类患者（重症、危重）都显著降低生物标记CRP，但只有高剂量、危重患者显示一定改善预后前景，所以三期阶段只使用高剂量、只入组危重患者。今天这个结果表明即使高剂量在危重患者的疗效即使有也不明显，在重症的疗效已经被排除。两周前罗氏的IL-6受体抗体Actemra在一个新冠早期患者的临床试验中失败，说明阻断这条通路只在最严重患者中可能有一些疗效。

病毒感染虽然病因是外源病毒，但真正的灾难却经常是因为免疫系统在清除病毒时误伤友军。不仅新冠这样的急性感染，就是乙肝这样持续几十年的慢性感染也多数是因为慢性炎症造成的最终危害、即肝癌和肝硬化。IL-6和IL-1b是重症新冠最明显的免疫失调标记，但是不是最致命却难以判断。一个更广谱的免疫抑制药物地塞米松前两周在一个大型新冠对照试验中显示能显著降低重症患者死亡率，是目前唯一有生存优势的新冠药物。精准医疗通常被认为副作用更小、疗效更突出，但前提是你知道贼头是谁。否则大王、喽啰一起打没准还更有效。

这次新冠大爆发来势凶猛，令业界没有足够时间仔细挑选最佳应战措施。很多假说或者根据体外实验、或者根据非对照小型试验，极少有简历看上去合格的。这些本来没有资格上战场的药物大多数铩羽而归不算奇怪，再生元研发总监总结说“It shows that a lot of times when people think they’re seeing things in desperate situations, when they’re just trying whatever they can, that a lot of times that leads to misleading hypotheses and misleading results”。倒是地塞米松显示明显生存优势是个不小的惊喜，因为此前在其它冠状病毒感染虽然激素也是主要疗法但从未有可靠证据支持这个疗法。虽然这个试验也有一些瑕疵，但总的来说疗法非常肯定。

与制药界倾巢出动形成鲜明对比的是很多国家人民对新冠的蔑视。戴口罩与社交隔离可能是比药物更简单、更可靠的应对新冠策略，但是仍有大批群众抵触这些实用战术。昨天美国首席传染病专家预测美国可能达到每天新增10万病例，我们已经对病毒十分了解的情况下依然如此节节败退不应该。当然拒绝戴口罩防新冠不能算极端特例，已经证明高度有效的疫苗也有大批质疑者拒绝使用。有些人一贯依赖医药行业为自己的放纵形骸买单，节食、运动、戒烟可以避免多数慢性病和部分肿瘤，疫苗可以预防很多传染病，但every pill for every ill依然是对付多数疾病的核心战略。

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