氘代脱发药物获BTD地位

【新闻事件】：今天Concert Pharmaceutical宣布其氘代JAK2抑制剂CTP-543在免疫性脱发（AA）获得FDA突破性药物地位。这个决定是根据CTP-543在一个中重度AA的二期临床试验结果，两个剂量（12、8毫克一日两次）的CTP-543分别有58%和47%患者至少改善50%的SALT分值，而安慰剂只有9%患者达到这个改善。AA目前没有上市药物，但辉瑞和礼来的类似药物都已经在三期临床开发中。

【药源解析】：随着生活节奏的加快脱发成为一个影响广泛的问题，AA只是脱发的一类、但美国仅AA就有65万人。CTP-543只适用于免疫性AA,目前这个疾病没有批准药物、但有一些医生标签外使用甾体激素免疫抑制剂。JAK1抑制剂托法替尼是第一个非肿瘤激酶抑制剂，用于人群较大的关节炎。关节炎患者很多，为意外临床发现提供了条件。果然托法替尼上市后发现有生发功能，当然这与这个人群与脱发人群有较大交叉也有关。机理上JAK抑制剂的免疫抑制功能病理上也解释得通，所以几个JAK厂家都开始进入这个领域。

托法替尼是JAK1/JAK3抑制剂，但因所剩专利有限所以辉瑞开发了PF-06651600（JAK3抑制剂）和PF-06700841（TYK2、JAK1抑制剂）。一个机理上市后发现新用途厂家换个专利更长类似物开发是个常见做法，如MM药物Revlimid、Pomalyst和PPMS药物CD20抗体Ocrevus等。Ruxolitinib是个JAK1/JAK2抑制剂，主要适应症是因为JAK2变异驱动的真性红细胞增多症。但AA并没有JAK2变异，疗效估计来自JAK1活性。Ruxolitinib自己也在AA二期临床显示不错疗效。

制药业早期有个工作叫做产品周期管理（life cycle management），现在因为对差异化要求的增加已经不怎么听说。曾几何时药价尚没有现在这么高、药物疗效也没有现在这么显著，所以市场上增加个同类药物如同流水席来个新客人、没什么人在意。很多厂家就在主要产品专利过期后搞个结构很类似的同类产品延续香火， beta阻断剂、beta内酰胺抗生素都有20个左右同类产品。新剂型、主要是缓释制剂是个风险更小的办法，但剂型的专利保护能力有限。80年代有个叫做Sepracor的企业采用了一个折衷策略，即把消旋混合物分成纯对映体、一度非常成功。其中最有名的是AZN的Nexium，很多人认为这个产品无功受禄、消耗了过多医疗资源。

后来上市消旋混合物少了、即使上市混合物厂家也会保护单个对映体，所以得再想新辙。氘代药物是Sepracor精神的延续。小分子药物都含有很多氢原子，与其同位素氘几乎化学性质一模一样、所以氘代物几乎可以肯定会保留原药绝大多数性质。但有一个主要区别，即动力学同位素效应（KIE）。这是指如果某个碳氢键在一个化学反应中是控速步骤那么氘代物可能反应更慢，如果这个反应是Cyp催化的药物代谢反应那么氘代类似物的清除率可能会下降。这个新性质也增加了专利保护的力度，所以可能是个技术、产权风险都很小的策略。基于这个核心理念21世纪初有几个公司开始专门干这个事情，当然真正目的还是规避新化合物风险。看见同位素很多人首先想到氘会不会有毒。虽然氘的自然丰度不高、约0.01%，但我们每天摄入大量含氢物质、主要是水。这相当于>100毫克的纯氘，远超过任何氘代药物。Concert已有一个氘代Kalydeco被福泰以2亿美元收购，2017年FDA批准了首个氘代药物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）用于治疗亨廷顿舞蹈病。

JAK抑制剂是选择性最好的激酶抑制剂，也是极少数治疗非肿瘤疾病的激酶抑制剂。但即使如此，由于JAK的关键生理功能JAK抑制剂还是有一些安全性问题如血栓和感染。肿瘤、甚至关节炎能忍受的副作用脱发不一定能耐受，价格肿瘤、关节炎能忍受的价格脱发也不一定能忍受。这类药物在脱发的市场价值还有待验证。

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