百济神州联手ASMB开发新型乙肝药物

【新闻事件】：昨天百济神州宣布将以4000万美元首付、5亿美元潜在里程金获得Assembly Biosciences的乙肝核心蛋白抑制剂ABI-H0731、ABI-H2158、和ABI-H3733在中国及港澳台地区的商业权益，ASMB则保留全球其它地区权益。百济神州将负责在中国的开发、药政注册、和商业推广。ABI-H0731、ABI-H2158已经开始2期临床，而ABI-H3733还在1期临床阶段。

【药源解析】：乙肝病毒是个古老的病毒，可能史前就存在。乙肝病毒虽然是最简单的病毒之一、只有3000碱基对，但可以感染很多物种。乙肝病毒变异很快，但能繁衍生息的序列相对稳定，据分析7000年前的乙肝病毒与当今流行的序列基本一致。乙肝病毒也只能感染肝细胞，不像新冠到处惹事。理论上这样稳定的序列、专一的感染目标的病毒应该相对容易清除，但是乙肝病毒也有独门绝活。乙肝病毒是个DNA病毒，进入细胞核后会被宿主DNA修复系统当作断裂DNA而形成一个环状DNA(cccDNA)。这个cccDNA非常稳定，藏在细胞核中作为病毒mRNA模板、是乙肝无法根治的主要原因。乙肝DNA也可以编入宿主基因组，但这些DNA无法繁殖新的乙肝病毒。

90%的急性乙肝感染可以自我清除，这一点和新冠类似。但是哪些人能自主清除乙肝、哪些人会转成慢性感染现在还没有彻底搞清楚。比较肯定的是天然免疫系统、后天免疫系统的T、B细胞都很重要，但是具体哪个组分缺失导致慢性乙肝还在研究中。现有的抗病毒药物可以有效抑制病毒繁殖，但表面抗原转阳率极低。干扰素转阳率略高，与抗病毒药物联用可以提高到10%左右。现在最有前景的乙肝药物是靶向几种mRNA的RNAi药物，单方即可有10%以上的转阳率。加拿大一家公司的一个非特异RNA技术在早期临床产生50%的表面抗原转阳率，如果在大型试验中得到验证将是突破性进展。

核心蛋白对从pgRNA合成病毒DNA十分关键，ASMB的这些药物干扰这一步反应。这是一类比较新型的乙肝药物，虽然可能在一定程度上阻断乙肝供应链但对乙肝表面抗原转阳或清除cccDNA有多大作用不好说。抗病毒药物虽然可以有效控制病毒繁殖，但一旦停药就有反弹风险。多数急性乙肝感染能自我康复的主要原因可能还是免疫系统的功劳，遗憾的是乙肝免疫逃逸机制现在还不清楚、难以精准扶贫。希望现在临床上TLR、RIG-1、PD-1等药物能踩到某个主要开关，让10%慢性乙肝患者回到革命大家庭中。当然这些抑制病毒繁殖的药物如果能大幅降低病毒载量也可能令免疫系统组织兵力更加容易，组合疗法可能还是未来的方向。

虽然乙肝疫苗非常有效，但遗憾的是仍有很多人因为各种原因没有接种。现在慢性乙肝仍是世界上最大慢性病之一，据估计全球有2.5-3亿患者。虽然乙肝并没有编码任何致癌蛋白，但长期感染会造成慢性炎症而间接诱发肝癌的发生，据估计约有50%肝癌患者是慢性乙肝。肝癌是相对难治的肿瘤之一，是过去几十年死亡率降低最少的实体瘤，所以如果能治愈乙肝可以大幅度缓解肝癌压力。中国是乙肝的高发地区，中国企业参与新机理乙肝药物的研发是个值得鼓励的好事。

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