Portola生物制药公司的阿哌沙班解药Andexanet alfa三期临床达到一级和二级实验终点

【新闻事件】：4月8日，美国生物制药公司Portola宣布其Xa因子抑制剂阿哌沙班的解药andexanet alfa在一个三期临床的第二阶段实验中达到一级和二级临床终点。这个称为“ANNEXA-A”的随机、双盲、和安慰剂对照的3期实验在第二阶段招募了31位健康自愿者。评价这些受试者在使用Xa因子抑制剂Eliquis（通用名：阿哌沙班）之后，andexanet alfa逆转抗凝药作用的疗效和安全性。结果发现，andexanet alfa能有效地逆转阿哌沙班的抗凝作用，避免患者发生出血事件。这个阶段的详细结果将在学术会议公布。

【药源解析】：抗凝药是制药工业的重要开发领域之一。虽然抗凝药的开发一直是大药厂的兵家必争之地，但抗凝药的金标依然是传统老药华法林。除了另一个老药—低分子肝素以外，其它常见的抗凝药还有勃林格殷格翰的凝血酶抑制剂Pradaxa（达比加群酯）、Xa因子抑制剂（比如拜耳的利伐沙班和施贵宝-辉瑞的阿哌沙班）、以及阿斯利康的抗血小板聚集药物Brilinta等。FDA最近受理了达比加群酯的第四个适应症申报（sNDA），治疗已接受原发性髋关节置换手术的患者、预防性治疗（prophylaxis）深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。

药源最近讨论，如果能有效地预防并处理新药的潜在副作用，新药开发的步伐可以迈得更大一点。抗凝药开发最大的问题是意外出血事件，但遗憾的是除了老药法华林有维生素K或血浆作为解药以外，新型抗凝药一直没有解药，一旦出现出血失控显然后果十分严重。目前有数百万患者使用Xa因子抑制剂，据最新临床统计大约有1%至4%的使用者可能发生出血事件，而有大约1%的患者需要紧急手术。因此Xa因子抑制剂的解药是这些患者护理的有效保障。因此以上积极的3期临床结果不仅对Portola是一个好消息，同时也有助于阿哌沙班的市场吸收。阿哌沙班是最被看好的Xa因子抑制剂，但到目前为止市场表现还不尽人意。

Andexanet alfa是通过修饰Xa因子制备的重组人蛋白，能特异性地靶向并结合血液中的Xa因子抑制剂。一旦结合以后，Xa因子抑制剂不再抑制天然的Xa因子。在这个3期临床的第一阶段中，33位健康受试者连续4天，每天2次配给5毫克的阿哌沙班。然后以3:1比例随机分为andexanet alfa治疗组和安慰剂对照组。其中治疗组（n=24）静脉推注400毫克解药丸。这个三期临床的第二阶段有31位健康受试者参与，连续4天每天2次服用5毫克的阿哌沙班，以后同样以3:1比例随机分为治疗组和安慰剂对照组，但第二阶段的治疗组（n=23）在静脉推注400毫克解药以后继续以每分钟4毫克的速度连续输注120分钟的Andexanet alfa。该3期临床实验第一阶段的结果在2014年11月曾在美国心脏协会年会（AHA）上报道过，达到一级和二级实验终点，且具有统计学显著（p<0.0001）。在静脉推注一个剂量的Andexanet alfa之后2至5分钟，和安慰剂组相比大约有94%阿哌沙班的抗凝作用（抗Xa因子活性）被消除（p<0.0001）。没有观察到包括血栓或Xa抗体等不良事件。有三个病例发现轻度输液反应。

Andexanet alfa获得FDA罕见病药和突破性药物认定，用于逆转因抗凝作用引起的严重出血事件。Andexanet alfa是目前处于开发阶段的唯一Xa因子抑制剂的解药。

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