ADC: Astra-Daiichi Conjugate

【新闻事件】：今天阿斯列康宣布将以10亿美元首付、10亿研发里程金和40亿销售提成与第一三共合作开发TROP2 ADC药物DS-1062。今年ASCO公布的数据显示DS-1062作为末线药物在85位晚期NSCLC患者产生27%应答率，这是AZN准备主攻的适应症。据透露双方将在日本以外的所有地区共同开发这个药物，三共将负责日本的发。 Immunomedics的同类药物Trodelv已经通过加速审批通道上市用于TNBC，AZN与IMMU也有合作、开发Trodelv与其PD-L1抗体Imfinzi在肺癌的组合疗法。

【药源解析】：Trop2是个跨膜糖蛋白，虽然在很多肿瘤过度表达、但在正常组织的上皮细胞也有表达。现在因为Trodelv的上市Trop2作为ADC靶点已经可以算作确证靶点，但是要彻底挖掘这个靶点的潜力还有很多工作需要做。Trodelv现在批准用于末线TNBC，这是一个没有什么已有疗法的适应症。如果想进入标准疗法比较多、疗效比较好的更大市场如NSCLC可能还需要一些优化工作，新药的价值不仅与自己的疗效有关、还与人家的孩子学习怎么样有关。当然AZN已经有三代EGFR抑制剂Tagrisso覆盖EGFR变异肺癌的术后维持疗法到末线全程、Imfinzi独占三期肺癌PD-1市场，所以也是为以后组合疗法布局。

ADC前几年跌入低潮，罗氏等老牌劲旅都逐渐淡出这个领域。但去年AZN以69亿美元从第一三共收购的HER2 ADC药物Enhertu产生高于预期的疗效并快速上市、加上Trodelv在TNBC这个高难适应症的上市，ADC现在再度成为一个研发热门技术。AZN估计是从Enhertu的交易中尝到甜头，今天的合作无疑是想重复Enhertu的奇迹。这两个交易首付款近30亿，是近年来药厂合作开发罕见的大手笔。NSCLC、TNBC是现在DS-1062的主要适应症，是比较大的市场，如果上市会成为重磅药物。

DS-1062的细胞毒和化学链接与Enhertu一样、Enhertu的巨大成功无疑令这个链接/细胞毒组合的信誉大增。Trodelv的设计类似、但不完全一样，据说DS-1062的链接更稳定、所以治疗窗口更大。但是实体瘤治疗如同针尖上跳舞、几乎没有犯错空间，这种粗线条类比也只是个大概估计。ADC的设计理念非常简单，利用抗体特异性把细胞毒选择性递送到抗原表达细胞。但是因为细胞毒的治疗窗口非常小、甚至小于1，所以很多细节需要优化，比如抗原表达量、内化效率、链接稳定性、弹头载量、弹头本身的治疗窗口和过膜性等性质要精诚合作才能产生一个可以穿过狭窄治疗窗口的ADC药物。现在的ADC弹头多是干扰微观蛋白，但是微观蛋白抑制剂的疗效真正来自哪里也不完全清楚。Trodelv虽然已经上市，但辉瑞的Trop2 ADC却因为治疗窗口太小而终止了开发。新药发现没有设计会增加风险、间接转化为成本，但过度依赖设计也会考验我们本来就捉襟见肘的有限理解。

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